研究内容神経変性疾患に用いられるcq10に関する研究

神経変性疾患は、アルツハイマー病を含む神経組織の慢性および進行性変性によって引き起こされる疾患のグループです'の病気(ad)とパーキンソン' s病(PD)。これらの疾患は多くの場合、高い治療費を必要とし、社会や家族に大きな負担を与えます[1]。しかし、神経変性疾患の原因は未だ解明されておらず、有効な治療法も未だ見つかっていません[2]。

コエンザイムq10 (coq10)は、脂溶性有機化合物である。細胞膜およびリポタンパク質における強力な抗酸化物質であり、電子伝達系の重要な構成要素であり、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の過程で重要な役割を果たしている。fdaはcoq10をいかなる疾患の治療にも承認していないが、市販薬の栄養補助食品として広く使用されており、医師や専門家によって推奨されている。様々な疾患に対する補助療法として常に研究されている[3]。CoQ10'の抗酸化、抗炎症、および抗アポトーシス特性は、神経変性疾患の治療に有用であるかもしれません。そこで本論文では、主に神経変性疾患に対するcoq10の治療効果を以下のようにまとめました。

Ⅰ。コエンザムq10を

1. 導入CQ10

補酵素は、多くの有機補因子の総称である。酵素が酸化還元反応、基転移、異性化反応を触媒するために必要な因子である。coqは、ミトコンドリア内膜に存在する脂溶性キノン化合物の一種であり、生体に広く存在している[4]。異なる種のcoqは側鎖のイソプレノイドの数が異なる。ヒトや哺乳類は10個のイソプレノイドを持っているため、coq10と呼ばれています[5]。

coq10は人体唯一の脂溶性抗酸化物質である。細胞の生合成と食物源は、人体におけるcoq10の主要な供給源である。合成コエンザムq10 (CoQ10)には、分子合成は、3つのステップすなわち合成benzoquinone 4-hydroxybenzoateとは構造(フェニルアラニンをチロシンが語源)の合成polyisoprenoid側の鎖コエンザイムAアセチルmethylmalonic酸経路を経由して(CoA)凝结していますこの2つの構造と分離して結成した、コエンザムq10[6]。

coq10は酸化型(ユビキノン)と還元型(ユビキノール)の2つの形態で存在する。2つの形態は、体内で互いに変換することができますが、主な機能は異なります。ユビキノンは主に細胞レベルでエネルギーレベルを高めるために使用され、ユビキノールは抗酸化物質の保護において重要な役割を果たしています。どちらもミトコンドリアの電子伝達鎖(etc)に関与しており、体内で変換されます。ユビキノンはミトコンドリア複合体iおよびiiからの電子移動によってユビキノールから生成され、複合体iiiはユビキノールを酸化してユビキノンに戻す[7]。

また、ヒトの組織における2種類のcoq10の分布にも違いがある。心臓、腎臓、肝臓などの臓器では、ユビキノンの割合が比較的高く、脳や肺では、ユビキノールの割合が比較的高い[8]。biglanら[9]は、ユビキノールとユビキノンの生物学的利用能の比較を報告した。coq10サプリメントは、coq10をユビキノンまたはユビキノールとして提供し、与えられたcoq10サプリメントの生物学的利用能は、それが溶解している脂質ビークルに依存する[10]。zhangら[11]は、高齢男性のcoq10状態を改善するために、ユビキノールがユビキノンよりも優れたサプリメントであることを示した。しかし、ほとんどの臨床試験は、より吸収性が高く、より効果的な抗酸化物質であるユビキノールではなく、ユビキノンサプリメントを用いて設計されている。

coq10は、ミトコンドリアの呼吸鎖内での細胞のエネルギー生産に重要な役割を果たしている。また、酸化的損傷からdnaを保護するだけでなく、抗炎症、抗アポトーシス、および保護血管内皮、コレステロール代謝、およびリソソームph機能の維持を有する[3]。酸化還元キャリアとして、coq10は連続的に酸化および還元する能力を持ち、様々な細胞過程に関与している。例えば、coq10はミトコンドリア複合体の必須補因子と考えられており、ヒト細胞の約95%でアデノシン三リン酸(atp)の産生に必須である[12]。coq10はミトコンドリアのiまたはii複合体からiii複合体へ電子を移動させる。したがって、coq10はミトコンドリアの呼吸鎖で電子伝達キャリアとして働き、細胞エネルギーの産生に関与している[13]。

coq10は、coq10自身の抗酸化特性とcoq10によるdna修復酵素活性の活性化という2つの主な方法でdnaを酸化的損傷から保護することができる。細胞内で形成される活性酸素(ros)は、脂質、タンパク質、dnaに損傷を与えます。ミトコンドリアは細胞内のrosの主要な供給源であると考えられており、それゆえ酸化的損傷に対して脆弱である。この有害作用に対抗するために、ミトコンドリアには抗酸化物質系があり、その中にcoq10が含まれている[14]。coq10は内生合成された膜酸化防止剤であり、ほとんどの細胞内膜で脂質過酸化を防ぐ。

coq10は、電子伝達系の複合体iおよびiiの電子伝達効率を向上させることによって、ミトコンドリアにおける超酸化物の生成を減少させることができる。また、フリーラジカルを除去し、細胞膜レベルで脂質過酸化を減少させることによって、抗酸化作用を有する[15]。また、coq10は、それ自体の抗酸化作用のほかに、ビタミンeやアスコルビン酸など他の抗酸化物質の抗酸化作用を高めたり、再生したりすることもできる。

例えば、コエンザムq10 (CoQ10)にはαを減らすことができる-tocopherylビタミンEがゴミ舍フリーラジカルによって作り出さ急進ビタミンE[16]を再生させましょう。coq10はまた、低密度リポタンパク質(ldl)および超低密度リポタンパク質(vldl)に結合して脂質過酸化損傷を防ぎ、酸化的に修飾されたldl (ox-ldl)の産生を減少させる[17]。ox-ldlは重要な血管拡張剤である一酸化窒素(no)を消費する。つまり、coq10はldlを安定化させることで無消費を減少させ、それによって末梢血管抵抗を減少させることから、coq10が血管内皮を保護できることが示唆される[18]。

2. コエンザムq10を 病気の治療/補助療法で

coq10はミトコンドリアの電子伝達鎖と好気呼吸に関与しており、その抗酸化特性が臨床応用の基礎を形成している。一方で、coq10は遺伝子発現にも影響を及ぼしている可能性があり、このことが組織全体の代謝に影響していることを説明できるかもしれない[19]。coq10はatp合成に関与しているため、体内の全ての細胞、特にエネルギーを必要とする細胞の機能に影響を与える。したがって、coq10はすべての組織・臓器に必須であり、coq10の異常は関連疾患の発症につながる可能性があります。

coq10欠乏症は常染色体劣性変異によって引き起こされ、一次および二次coq10欠乏症が含まれる[12]。これらの疾患は通常新生児期に始まり、新生児の呼吸困難または呼吸不全、発作、肥大型心筋症、血清乳酸の上昇、または乳酸アシドーシスを伴う。脳内イメージングでは、脳や小脳の異形成、脳の萎縮、大脳基底核の病変など、さまざまな病変が観察されます。この疾患は外因性coq10を補充することによって治療することができるが、ほとんどは予後不良である[20]。

機能的なcoq10の生合成には少なくとも10個の遺伝子が必要であり、これらの遺伝子のいずれの変異もcoq10状態の欠損を引き起こす可能性がある[21]。coq10の一次欠損は、主にcoq4遺伝子と関連していることが報告されている。症例報告によると、この遺伝子はミスセンス変異、フレームシフト変異、スフィシング変異、ナンセンス変異および欠失変異を起こすことがあるが、c.370 g > aは中国南部の小児でのみ見つかっている[20]。ミトコンドリア病、線維筋痛症、心血管疾患、糖尿病、歯周病など[22]など、その欠乏に関連する多くの疾患も、coq10を補充することで緩和することができます。

内因性coq10レベルは体内の生産と消費の速度によって決定され、これらのレベルは疾患状態によって変化する可能性がある。心血管疾患と変性筋肉疾患は、内因性coq10レベルに影響を与えることが示されている。また、酸化ストレスは心臓血管疾患の病態形成において中心的な役割を果たしており、心不全の特徴はミトコンドリアのエネルギー消費状態の変化であることが多い。いずれも内因性coq10レベルの低下に関連しており、心筋収縮機能障害につながる[4]。coq10はまた、うっ血性心不全患者の機能容量、内皮機能、および左室収縮性を改善することができる[23]。

2017年の14件のランダム化比較試験(参加者2,149例)のメタアナリシスでは、coq10使用者はプラセボ群と比較して、運動能力が高く死亡率が低いことが示された[24]。これを大きくまとめれば、コエンザムq10 (CoQ10)の活性サプリメントエネルギー産生を増加させ、心筋収縮性および強力な抗酸化活性を改善し、特にldlの酸化を防止することにより、心血管機能を改善することができる[23]。

さらに、coq10は免疫系を刺激し、pdの進行を遅らせ、アントラサイクリンの心毒性から保護することによって抗がん効果を持つ可能性があります[25-26];また、coq10を標準的な精神医学的薬物療法と併用すると、双極性障害患者の抑うつ症状が軽減されるようである[27]。coq10がこれらの疾患の治療に有効である可能性を示唆する予備的研究がいくつかあるが、結果は不明であり、さらなる検証が必要である。

Ⅱ。神経変性疾患におけるcoq10の基礎研究

神経変性疾患は、神経組織の慢性的および進行的な変性によって引き起こされる疾患群である[28]。現在、神経変性疾患の原因は明らかになっていない。老化は遺伝性および散発性神経変性疾患の主な危険因子であり[29]、これらの疾患に対する有効な治療法はまだ不足している。これらの疾患の治療では、発生した損傷を元に戻すことはできませんが、それ以上の神経損傷を予防または減速するための措置を講じることができます。現在、カルシウム拮抗薬(ニモジピン、ニカラグアピン、フルナリジンなど)、グルタミン酸拮抗薬(エリプロジルなど)、γ-アミノ酪酸受容体作動薬、フリーラジカル除去剤(ビタミンe、ビタミンc、グルタチオンマンニトールなど)などの神経保護剤が使用されている。

ヒトの体内のcoq10の量は加齢とともに減少する。一般的に、合成能力は20歳でピークに達し、500 ~ 1,500 mgに達する。その後、年齢とともに合成能力は徐々に低下し、50歳になると合成量は20歳の75%、80歳になると50%になる。したがって、加齢過程におけるcoq10値の低下は、高齢者の慢性疾患発症の要因の1つである可能性がある[30]。coq10は抗酸化物質であるだけでなく、細胞過程にも関与しているため、coq10を適切に摂取することは、細胞の老化を遅らせ、細胞活性を改善するために重要です[31]。

また、スイス- protから113のヒトのユビキノン結合タンパク質が得られた。これらのタンパク質の経路濃縮分析により、神経変性疾患との高い相関が明らかになった[32]。別の研究では、ドイツ北部の2つの独立した横断コホートで固定効果メタアナリシスが実施され、血清coq10値に影響を及ぼす一般的な遺伝的バリアントが同定された。

今回の研究では、1300人の被験者を対象に、colec12遺伝子とnrxn-1遺伝子に対応するゲノムワイドな有意な感受性座位rs9952641座とrs933585座位が同定された。両遺伝子ともアルツハイマー病などの神経疾患に関連することがこれまでに報告されている#39; sです遺伝子座rs9952641およびrs933585はそれぞれcolec12およびnrxn-1遺伝子に対応する。両遺伝子ともアルツハイマー病などの神経疾患に関連することがこれまでに報告されている#39の病気、自閉症、統合失調症。この研究では、血清coq10値が神経疾患に関連する一般的な遺伝子座と関連していることが示された[33]。そのため、coq10は神経変性疾患患者の症状を緩和する可能性がある。

Ⅲ。臨床 coq10を用いた神経変性疾患の治療に関する研究

1. AD:wadsworthら[34]は、coq10をミトコンドリアの抗酸化物質として用いて、adが酸化的損傷およびミトコンドリア機能障害によって引き起こされるという仮説に基づいて、ad関連の実験的研究を実施した。アミロイド前駆体タンパク質のc末端断片によって引き起こされる神経毒性から、外因性coq10補給がmc65神経芽腫細胞を保護することがわかった。この効果は濃度依存的である。動物実験では、11か月の雌c57bl /6マウスにcoq10を1か月補充すると、脳タンパク質のカルボニルレベルが有意に阻害され、酸化損傷が減少することが示された。

臨床試験では、karakahyaら[35]は、30人のad患者に局所coq10を6ヶ月間投与した。研究チームは、生物学的利用能を高め、作用時間を長くするために、この薬剤を静脈内投与した。その結果、coq10がadに関連する網膜神経節細胞(rgcs)の消失を改善することを発見した。投与期間が短いため、患者の認知症状の変化は報告されなかった。

さらに別の研究では、軽度から中等度のad患者78人にcoq10 400 mgを1日3回16週間投与した。酸化ストレスマーカーと認知機能スコアを用いて有効性を評価した。この研究では、coq10治療は、アミロイドまたはタウの病理学に関連する脳脊髄液バイオマーカーのレベルに影響しないことが判明した[36]。現在、コエンザムq10を処理の結果した天平宝字9年一致しない場合には、の選択にかかわるかもしれませんコエンザムq10 (CoQ10)には、サプリメント政権方法、任期裁判政権違って、大型が分子量が侮りがたいblood-cerebrospinal液の壁ニューロンのミトコンドリアに達するだろう。そのため、coq10のadに対する治療効果については議論が続いている。

2.PD:cooperら[37]は、細胞実験において、coq10を家族性pd患者および高リスク患者の誘導多能性幹細胞由来の神経細胞の治療に使用できることを実証し、coq10がミトコンドリア機能不全に関連する細胞の病態生理に変化を引き起こすことを発見した。

pdマウスモデルを用いた実験では、200 mg/(kg・d) coq10を添加したマウスでは、coq10を還元したマウスの血漿中coq10濃度が酸化したcoq10濃度よりも高く、還元したcoq10の方が酸化したcoq10よりもサプリメントとして効果的であることがわかりました[38]。臨床試験では、二重盲検の臨床試験では、ミトコンドリアの異常を48 ~ 96週間回復させることで、pd患者の振戦症状を300 mg /日減少させることができ、これはプラセボ群よりも有効である[39]。

899人のpd患者を含む別のメタアナリシスでは、coq10はプラセボ群と比較して良好な忍容性を示したが、運動症状の点でプラセボより優れていなかった[40]。さらに、coq10の用量範囲が安全で忍容性に優れているかどうか、pdの機能低下を遅らせることができるかどうかを確認することを目的とした試験も実施された。

多施設無作為化比較二重盲検の用量測距試験が実施された。試験では、654人の患者にcoq10またはプラセボ300,6,1 200 mg/dを投与し、追跡期間は16ヶ月でした。その結果、coq10は1,200 mg/日の用量で安全かつ良好な忍容性を示しました。プラセボ群と比較して、coq10群は障害の発生確率が低く、高用量群で効果が最も高かった。coq10はpd機能の漸進的な低下を遅らせるようであるが、これらの結果はより大規模な研究で確認する必要がある[41]。

pdに対するクレアチンとcoq10の併用療法を調査した1件の研究では、75人の患者を治療群にランダムに割り付け、12カ月または18カ月の治療後に評価した。結果は、クレアチンとcoq10を併用すると、pd患者の認知機能の低下を遅らせ、血漿plレベルを低下させることを示した[42]。現在の臨床研究の結果によると、coq10はpdのミトコンドリア機能障害や酸化ストレス機構に一定の影響を及ぼすが、ミトコンドリア酸化ストレス損傷は、疾患の主要な原因ではなく、複数の神経変性機構の結果である可能性がある。したがって、この機構を標的とした介入は、有意な臨床的利益をもたらさない可能性がある。

3. ハンチントン病(HD):hdの初期の酸化ストレスはミトコンドリアの機能不全を伴い、互いに悪化し、エネルギー不足につながるという証拠がある[43]。したがって、coq10はhdの処理に使用することができる。動物実験により、hdのr 6/2トランスジェニックマウスモデルでは、coq10またはnmdアンタゴニストのレマセミドの経口投与が生存期間を有意に延長し、運動障害、体重減少、脳の萎縮、神経介在物の発生を遅らせることが明らかにされている。coq10とremacemideを併用した治療は、それぞれ単独での治療よりも効果が高く、r 6/2マウスとn171-82qマウスの生存率がそれぞれ32%と17%上昇しました。磁気共鳴画像法は、この併用療法がin vivoで脳室の拡大を有意に減少させたことを示した[44]。

多施設無作為化二重盲検比較試験では、米国、カナダ、オーストラリアの48施設から初期段階のhd患者609名が集められた。患者は、coq10 2,400 mg/日投与群またはプラセボ投与群にランダムに割り付けられました。60か月の追跡後、主要アウトカムと副次アウトカムの測定値は、治療群間で統計的に差はなかった。試験全体を通じて、coq10は全般的に安全で忍容性が良好であり、coq10の使用がhdの疾患進行を遅らせることを証明することはできなかった[45]。

Ⅳ。概要・展望

coq10欠損患者では、経口coq10補充による臨床的改善が示されているが、神経変性患者では、脳症状の一部緩和のみが認められており、治療前の不可逆的な脳の構造的損傷およびcoq10の血液脳関門の透過性の低さが原因である可能性がある。同時に、神経変性疾患の患者は、coq10サプリメントの吸収に影響を与える他の疾患を有している可能性があります。したがって、神経変性疾患や併存疾患の複雑性を考えると、単剤または単標的治療法では十分ではなく、より包括的なアプローチまたは併用治療戦略が必要となる可能性があります。

一方、coq10のアナログであるイデベノンは、臨床的安全性が確立された抗酸化化合物であり、現在、運動失調やadの治療に使用されている[46]。将来的には、coq10の体内吸収率の低さと血液脳関門のボトルネックを克服するために、coq10の結合部位を基にした新薬設計が考えられる。

同時に、coq10は人体に還元状態と酸化状態で存在しています。正常な脳には高レベルのパンテノールが含まれているため、パンテノールを補充すると神経変性疾患に効果がある可能性がある。したがって、coq10の化学的状態は、神経変性疾患患者の薬剤設計において考慮する必要があります。しかし、coq10の空気中での酸化性を考慮する必要がある。coq10の治療における生理学的メカニズムは、その部位と経路から考察することができ、神経変性疾患の病態形成における役割をさらに解明することができます。

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