ナノクルクミン粉末製剤に関する研究
Curcumin (CUR) is a hydrophobic polyphenolic compound with the chemical formula C21H20O6. It is mainly derived from the rhizomes of the herb turmeric, the rhizomes of calamus, and traditional Chinese medicinal herbs such as Curcuma aromatica. It is mainly composed of three monomers: curcumin, monodemethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin [1]. The structures of the three monomers are shown in Figure 1. Curcumin is an orange-yellow crystalline powder with a slightly bitter taste. It is a substance that is basically non-toxic to the human body. It is often used as a natural food colouring and flavouring in food. At the same time, curcumin is widely used in the pharmaceutical and functional food industries because of its physiological activities such as antioxidant, anti-aging, anti-cancer, anti-inflammatory, and prevention and treatment of Parkinson' sです
クルクミンは水溶液中での溶解度が低いため、全用量の1/4しか吸収できず、生理的phで急速に分解し、低い生物学的利用能と悪い薬物動態をもたらす。したがって、時間t1におけるクルクミンが口頭で摂取のほんの一部をサンプリングし体でゆっくりと消化・吸収される年glucuronideに結合しとは知りませ消化管の細胞は、カラダから素早く代謝されれ、排泄されますオリジナル生理作用を発揮することが難しくなるいる[2]。しかし、クルクミンのナノキャリアへの物理的なカプセル化または化学的修飾は、低い水溶性、不安定性および低い生物学的利用能の問題をある程度解決することができる。同時に、クルクミンは、ゆっくりと制御された放出にも役割を果たし、クルクミンに対する消化管の過酷な環境の損傷と影響を軽減し、吸収部位へのその保持を最大化することができます[3]。クルクミンナノキャリアの一般的な調製法やサステイドリリース担体のメカニズム、最新の応用を紹介することで、クルクミンナノメディシン研究の参考になることが期待されます。
1クルクミンナノデリバリーキャリアの調製
クルクミンは、加工条件(光、熱、酸素、金属イオン)および腸粘膜条件(酵素およびph)で分解し、生物学的利用能が低く、他の食品成分と相互作用することができます。そのため、ナノテクノロジーを利用して配送車両を準備することができます。クルクミンは、その溶解性、安定性を改善し、食品の官能特性への悪影響を低減するために、さまざまな技術を使用してナノカプセル化することができます[1]。ナノキャリアは非常に小さい粒子サイズを持ち、クルクミンを細胞内放出のために運び、標的化と緩放出の二重効果を達成し、より高い埋め込み率と負荷を達成し、クルクミンがより良い安定性と生物学的利用能を有するようにする[4]。
1.1超音波方法
The ultrasonic method is one of the most commonly used methods for preparing curcumin nanocarriers。超音波法は、溶融状態にあるリン脂質やコレステロールなどの物質を油相とし、有機溶媒(メタノール、ジメチルスルホキシドなど)を水相とする。調製されるキャリアの種類に応じて、クルクミンは水相または油相に分散されます。磁気撹拌の条件下では、水相が油相に均一に加えられ、水中油乳剤が形成されます。一定時間攪拌した後、超音波を発生させ、冷却、濾過を経てクルクミンナノキャリアが得られた。cheng yangら[5]は、超音波溶解法を用いて粒度の小さいクルクミン脂質ナノキャリア(265.42 nm)と粒度の小さいクルクミン脂質ナノキャリア(265.42 nm)を均一に分布させたクルクミン脂質ナノキャリア(pdi 0.30)を作製した。その結果、クルクミンは、37°cおよび42°cにおいて、積載率94.60%、急速放出率98%以上の優れた積載効果を示しました。
120 Emulsification方法
乳化とは、ある液体を別の非混和性(または部分的に混和性)の液体に非常に小さな液滴の形で分散させるプロセスです[6]。クルクミンナノエマルジョンは、乳化の過程で得られる。乳化には、高速乳化(高圧均質化、微小流動化、超音波乳化など)と低エネルギー乳化(自発乳化、ハイドロゲル法、相転移温度法など)の2種類があります。高エネルギー乳化法では、機械的な力を使って2つの非混和相を破壊します。乳化剤は、界面張力を低減し、安定したナノスケールの液滴乳剤に変換します。一方、低エネルギー乳化法では、内部の化学エネルギーを乳化に利用します。温度や組成の変化により、系内で相転移や自発的な乳化が起こることがある。クルクミンは、乳化によってナノエマルションにカプセル化されます。ナノエマルションは、従来のエマルションに含まれる小さな液滴と見なすことができます。粒子の平均サイズは20 - 500 nmである[7]。包埋率が高く、表面積が大きく、体積が小さく、熱力学的安定性があるという利点があります。疎水性化合物の安定性が高く、液滴の大きさを制御することで活性物質の溶解度や有効性を制御することができます。その主な欠点は、界面活性剤の含有量が比較的多いことであり、潜在的に毒性作用を有する[8]。
1.3溶媒蒸発法
溶媒蒸着法はナノスフィアやナノセルを作る上で重要な手法である。溶媒蒸発プロセスでは、ポリマーを適切な有機溶媒に溶解させ、薬剤をこのポリマー溶液に分散または溶解させる。得られた溶液または分散液は、水の連続相中で乳化され、離散的な液滴を形成する。マイクロスフィアを形成する際には、まず有機溶媒を水相に拡散させ、水と空気の界面で蒸発させ、適切な濾過と乾燥の後、硬化した自由流動マイクロスフィアとして得ることができる。chengら[9]溶媒蒸着法を用いてクルクミン充填ミセルを作製し、プルロニックをキャリア材料としてcurcumin@ pluronicの薬剤充填ミセルを作製した。in vitro消化試験では、curcuminin @pluronicの薬剤を充填したミセルは72時間で最大80%の薬剤を放出し、一定の持続放出効果があることが示された。それは細胞内のクルクミンの蓄積を大幅に増加させ、前立腺癌pc-3細胞に対するクルクミンのin vitro抗腫瘍効果を高めることができ、また、特定のin vivo抗腫瘍効果を示します。
1.4超臨界流体技術
超臨界流体技術は、ウコンのナノキャリア調製技術の新しいタイプです。超臨界流体とは、物質が臨界温度と臨界圧力を超えたときに生じる流体の特殊な状態をいう。超臨界流体技術の産業応用では、超臨界二酸化炭素(sc-co2)が主に使用されます。
Ali et al. [11] used SC-CO2 to develop a new manufacturing method for curcumin green nanoparticles. Nanoporous starch aerogels and SC-CO2 technology were used to generate curcumin nanoparticles with low crystallinity. Nanoporous starch aerogels (NSAs; surface area 60 m2/g, pore size 20 nm, density 0.11 g/cm3, porosity 93%) was used as a mould to produce curcumin nanoparticles with the help of supercritical carbon dioxide. The average particle size of the curcumin nanoparticles was 66 nm. Impregnation into the NSA reduced the crystallinity of the curcumin and did not result in any chemical bonding between the curcumin nanoparticles and the NSA matrix. The maximum impregnation capacity was 224.2 mg curcumin/g NSA. Compared with conventional curcumin, curcumin nanoparticles significantly increased the bioavailability of curcumin by 173 times. After curcumin is impregnated into the NSA matrix, the mass concentration of bioavailable curcumin increases from 0.003 mg/mL to 0.125 mg/mL. This not only improves bioavailability, but also reduces crystallinity, which maximizes the use of curcumin and shows that this is a new method for producing food-grade curcumin nanoparticles.
1.5 Electrospinning技術
エレクトロスピニング技術とは、静電力を利用して高分子量の高分子をマイクロ・ナノスケールの超微細繊維に変える技術です。エレクトロスピニング技術の基本原理は次の通りです。高分子に一定の圧力をかけ、針先から射出します。高電圧電界中の強い静電気の相互作用により、液滴は低電位端に向かって伸び、延長プロセス中にナノファイバーに精製される。溶媒は静電力、空気抵抗、重力、クーロン反発、表面張力、粘弾性の作用によって揮発し、ナノ蒸着を形成する[12](図2)。
chenら[13]は、電気紡績技術を用いた新しいタイプのクルクミン充填サンドイッチナノ繊維膜(csnm)を作製した。この3層ナノファイバー膜は、良好な吸水性と水蒸気透過率を有し、クルクミンの放出を抑制します。また、csnmは優れた止血性、抗酸化活性、抗菌性も示します。in vivo研究では、調製されたcsnmは抗酸化作用によって表皮再生とコラーゲン沈着を促進し、炎症反応を有意に減少させることが示されている。
1.6透析方法
透析ます。[14]作り方は水溶性高分子不良を溶かす薬剤有機溶剤状态から水をmiscibleにはになる解決方法を有する透析を分子量遮断薬務ポリマーがより小さい溶剤、水中内部透析袋の上にスポンジ弾薬筒緩衝溶液てdialyzeになるまでかき回しなさい。水が浸透し、溶媒が滲出すると、共重合体は徐々にミセルを形成する。正常組織における薬物の有害反応を低減し、腫瘍組織における迅速な放出を達成するために、高分子薬剤ミセルは通常、腫瘍の特定の標的にのみ反応するように設計されている[15]。tianら[16]は透析によってcur-hscミセルを得ており、さらにin vivoのシミュレーション実験と細胞毒性試験により、ミセルが血液脳関門を通過して神経膠腫を標的とする能力を有することが示された。同時に、それらは生理学的条件下で安定性を維持し、最も効果的な細胞取り込み、細胞毒性およびアポトーシス効果を示すことができる。さらに、ミセルは血液脳関門を通過しても無傷であり、脳内に効果的に蓄積する。
上記の主なクルクミンナノキャリアの作製方法を理解することにより、表1に示すようにその原理と長所・短所を比較する。
2持続可能な解放クルクミンのメカニズム
は主にnon-covalentを通じての機構キャリア用船積み軍を伝達物質活性物質と水素ボンディングなどπ-πづみ張り付くの、静電効果など、行い活性物質が載置されている組立てまでによって吸着された化学する。一方、クルクミンはナノキャリアの表面に多数の官能基が存在したり、化学的手法によって官能基が導入されたりして、ナノキャリアと共有結合して結合します。一方、カルボキシル基やアミン基などの官能基を持つナノキャリアは、疎水性薬剤の溶解度を高めます。これらの高密度官能基はクルクミンを静電相互作用を通じてナノキャリア系に結合する。さらに、ナノキャリアのキャビティ構造は疎水性を有しており、キャビティの疎水性の性質により、疎水性相互作用または水素結合によってより多くのクルクミンをナノキャリアに組み込むことができます。
Priyankaら〔17〕クルクミンが繋がるnanocarrierセルロースファイバー(CNFs)水素結合でπ-積み重ねπ言葉ですcnfは、セルロース間の水素結合により、図3(a)に示すように、相互接続したよく組織化された多孔質構造を形成しています。愛嬌ステープルCNF +ハンニバル・レクターの家は-4.7燃やせるカロリー/ molクルクミンが示すすらセルロースが水素結合でπ-π相互作用ですcurのカプセル化後、cnf表面に均一なcur結晶分布が観察され、図3(b)に示すようにcnf上に均一な単分子層が形成されました。cnf表面に結晶凝集体は見られず、curがcnfの構造に完全に組み込まれていることが示された[14]。
クルクミンの緩放出機構は、主にいくつかの方法によって達成される:まず、ph依存的緩放出。一定のphに達すると、ナノキャリア材料が破壊され始め、内部に封入されたクルクミンが徐々に放出され、持続的な放出が達成される。第二に、持続的な放出は、酵素加水分解または熱分解によって達成される。
適切な環境条件の下で、ナノキャリアは酵素によって徐々に分解され、クルクミンが露出したり、特定の温度に達するとキャリア材料が分解され始めたりすることができます。第三に、ナノ溶出システムは活性物質を充填するためのキャリアとして機能する。対応する目標環境に到達すると、キャリア材料は種類や比率の違いによって異なる薬物放出速度を持つことがあります。クルクミンの放出速度は、キャリア材料の種類または比率を調整することによって制御することができます。第四に、水素結合の切断のような化学結合の切断によって持続的な放出が達成される。ナノキャリアとクルクミンは相互作用しながら細胞や特定の環境にゆっくりと拡散し、それらを結合していた化学結合は非共有結合力によって切断または解離し、クルクミンは徐々に持続的に放出される。
3クルクミン活性とその応用
3.1 Curcumin' s抗がん特性
Curcumin is considered to be an effective anti-mutagenic and anti-promoter of cancer, and has a significant inhibitory effect on cancer cells. Cancer is caused by mutations in cells attacked by carcinogens. Curcumin can exert an anti-mutagenic effect, block the attack of carcinogens on cells, and prevent cells from becoming cancerous [18]. The anti-cancer mechanism of curcumin mainly involves two pathways: inhibiting the biological effects of TPA and regulating the metabolism of arachidonic acid. Studies have found that curcumin can produce a toxic effect on cancer cells without damaging normal cells. It can also inhibit the activity of various protein kinases associated with tumor growth, induce apoptosis of tumor cells, and prevent cancer cell proliferation [19].
ファンにクルクミンの抗がん効果を更に開拓し、Ziliangら[20]クルクミンが建立nanomicelleを有する新規のundecenoic acid-grafted -ε-polylysine(ε-PLL-UNA)ポリマーだ薬物積載量は最大12.22%±2.13%であり、カプセル化率は85.12%±3.64%と高かった。ナノミセルは48時間でクルクミンの84%を放出し、良好な持続放出効果を有する。クルクミン溶液と比較して、ナノミセルは神経膠腫細胞球の成長を著しく阻害した。
3.2クルクミンの抗炎症活性
炎症は体ですこのような病原体、化学物質、または組織や細胞への物理的な損傷などの有害な刺激への39の即時応答。炎症細胞は酵素とサイトカインの助けを借りて組織の損傷を修復することができます。クルクミンが脂質過酸化を抑制し、セリン活性を低下させ、結腸細胞の炎症反応を阻害することが実験で示されている[21]。また、抗炎症作用の新しい標的である炎症反応におけるコルチコステロイドの活性を調節することも見出されている[22]。より良い治療効果を達成するために、shao junfeiらはクルクミン微小球を開発した[23]。これは最初の24時間以内にクルクミンの40%以上を放出し、その後の120時間以内に合計80%を放出した。これは、一定の有効な血液濃度を確保し、より良い抗炎症効果を達成します。microsphere搬送は体内に入ってきた場合、汚濁や崩壊の表面microsphere体内で、酵素剤によって溶いたりしても、この薬は米国食品医薬品に対する搬送導分裂がた麻薬microsphereに含まれるは缓やかなかつ量子内に発刊さcontrollably的な形の解除率を遅くしでパッケージ薬microsphere、long-acting精神刺激薬準備させるための目的を達成した持続的な釈放また、投与頻度を大幅に減少させ、薬剤のピークと谷現象を減少させる[24]。
3.3 Curcumin神経変性疾患に対する39の予防および治療効果
クルクミンは、フリーラジカルを除去し、神経を保護し、様々な信号経路を調節することができる効果的な抗酸化物質です。転写因子、生物学的酵素、成長因子、および様々なタンパク質の合成と発現の制御に関与し、関連する神経変性疾患の分子合成経路を阻害する。金属が付けchelatingクルクミンが二つを通じてmethoxyphenolic団体つながっ表面上でこれらのチャンネルを成長β-diketone、911じゃん!超酸化物イオンやヒドロキシ急進派を刺激し、保護グルタチオンのストレスを感じる酸化減らす。[25]ある
parkinsonetラットの学習と記憶能力にクルクミンの効果を調査する研究でzhu jiangら[26]は、クルクミン介入がラットの神経細胞に対する6-ヒドロキシドーパミンの毒性作用を減少させ、ドーパミン、ジヒドロキシフェニル酢酸、およびホモバニル酸レベルの増加を促進し、それによってパーキンソンの進行を制御することができることを実証したラットの39の病気と大幅にパーキンソンの学習と記憶能力を向上させます'の病気モデルラット。同様に、クルクミンはアルツハイマー病にも重要な治療効果を有します' s病(西暦1834 ~ 1901)。クルクミンβ合わせ-amyloidペプチド(β)は、マトリクスアルゴリズムをじゃん!フリーラジカルしたり遅く能力進行ひろまります。
3.4食品産業におけるクルクミンの応用
クルクミンは、食品産業で広く使用されています as a food additive, in functional foods and in beverages. As a natural food additive, curcumin has the advantages of being pollution-free, degradable, antibacterial and antioxidant. In the field of food preservation, substances such as microspheres, liposomes, nanoparticles and colloids containing curcumin can extend the shelf life of food through sustained release.
Curcumin can induce a series of changes in bacteria under certain conditions and concentrations, such as Ca2+ influx and DNA strand breakage. Curcumin affects the structure of the bacterial cell membrane by inducing its production, and exerts an antibacterial effect by destroying the cell membrane [27]. In addition, under light conditions, curcumin can cause an explosion of reactive oxygen species, destroy the adaptive mechanisms of cells and the metabolism of iron, and inhibit the biosynthesis of iron-sulfur clusters, ultimately leading to cell death [28]. Therefore, curcumin has the advantages of antibacterial preservation and oxidation resistance, and has application potential in the food field. Hee et al. [29] prepared a curcumin nanoemulsion (Cur-Nes) that can be added to milk to reduce fat oxidation, which promotes the solubility of curcumin in the oil phase, thereby increasing antioxidant activity and delaying lipid degradation.
4まとめと展望
Curcumin is a natural polyphenolic compound with multiple active effects that is widely used in food, biomedicine and other fields. However, the poor bioavailability of curcumin in the body has limited its research progress and clinical promotion to some extent. The preparation of curcumin nanocarrier agents has greatly improved the bioavailability of curcumin and increased the effect of curcumin at the cellular level, laying a foundation for further clinical research and the development of functional foods. However, there are still some problems with the preparation of curcumin nanocarriers that need to be urgently solved, such as the gap between practical application technology and research level, low conversion rate, high preparation cost, lack of toxicological verification, mostly remaining in the laboratory stage, and not being applied to industrial production. To solve these problems, on the one hand, it is necessary to reduce production costs, simplify production processes, and improve actual conversion rates; on the other hand, the choice of nanocarrier materials should be more green, non-toxic, environmentally friendly, and available.
参考:
[1] jafari s m, mcclements d j .栄養生物学的利用能を高めるためのナノテクノロジーのアプローチ[j]。^『仙台市史』通史編、2017年、81 -30頁。
[2] shih f y, su i j, chu l l, et al。抗がん剤治療におけるクルクミン送達のためのペクチン-タイプbゼラチン-電解質複合体の開発[j]。^「international journal of molecular sciences, 2018, 19(11): 3625」。international journal of molecular sciences(2018年). 2018年3月19日閲覧。
[3] nunes s, madureira a r, campos d, et al。フェノール化合物の経口送達システムとしての固体脂質ナノ粒子:栄養学的応用のための薬物動態的限界の克服[j]。^「review in food science and nutrition, 2017, 57(9): 1863—1873」。food science and nutrition(2017年). 2018年3月17日閲覧。
[4] chen s, sun c, dai l, et al。生物学的源とナノテクノロジーに基づくクルクミン配達車に関する研究の進展[j]。中国食品科学誌,2019,19(8):294-302。
[5] cheng yang, wei wei, jin qingzhe, et al。脂肪酸グリセロールエステルを用いた脂質ナノキャリア調製によるクルクミンのカプセル化および放出特性に関する研究[j]。^ china oil and fat, 2020, 45(10): 62-67。
[6]食品科学技術用語審議会。食品科学技術用語[m]。『科学の歴史』中央公論社、2020年。
[7] zhang w, qin y, chang s, et al。d相乳化によるナノエマルジョンの形成と安定性に対するオイルタイプの影響[j]。日刊分散科学技術、2021年まで、42(8):1225-1232。
[8] sharma a k, garg t, goyal a k, et al。高度な薬物送達におけるマイクロエムスルションの役割[j]。^「artificial cells, nanomedicine, and biotechnology, 2016, 44(4): 1177-1185」(英語). 2016年3月28日閲覧。
[9] cheng j, wang z, fu g, et al。前立腺がんpc-3細胞の増殖に対するクルクミン-@多重ナノセルの阻害に関する実験的研究[j]。山西医学ジャーナル、2021年まで、50(11日):1340-1344。
[10] gangapurwala g, vollrath a, de san luis a, et al。超臨界co2で製造されたpla / plgaベースの薬物送達システム粒子製剤のための緑の未来?[J]。^アポロドーロス、2巻12・11。
[11] ali ubeyitogullari, ozan n ciftci。低結晶性クルクミンナノ粒子を形成し、クルクミンの生体アクセス性を向上させる新しいグリーンナノ粒子形成法[j]。sci rep, 2019, 9(1): 19112。
[12] deng l、zhang h .食品産業におけるエレクトロスピニング技術の応用。」。food science, 2020, 41(13): 283-290。
[13] chen k, pan h, ji d, et al。クルクミンを添加したサンドイッチ創傷治癒を加速するための創傷被覆材として、エレクトロスピニング技術により作製したナノファイバー状膜[j]。見てくれ!侵入Sci運営者C異例Biolたらで、2021年:112245-112245。
[14] wu l .クルクミンに関する研究mpeg _(114)- cl _(36)ブロック共重合体ミセル[d]。2013年、南医科大学教授。
[15] chen w, zhong p, meng f, et al。二重に活性化された細胞内抗がん剤放出のための酸化還元とph応答性分解性ミセル[j]。^『官報』第169号、大正9年(1919年)、171-179頁。
[16] tian c, asghar s, hu z, et al。脳神経膠腫治療のためのレドックス感受性ヒアルロン酸- ss-クルクミンミセルに基づく二重標的キャリアの細胞取り込みと生物分布の理解[j]。^「international journal of biological macromolecules」。international journal of biological macromolecules . 2019年1月13日閲覧。
[17] priyanka k、waseem r、abha m . lemongrass由来のセルロースナノファイバーは、クルクミンの制御された放出とその作用機制のために[j]。産業作物や製品、2021年まで、173:があったチェルノイヤ刑務所にいる
【18】雪燕、夏田、趙建斌クルクミンの抗がん機構に関する研究[j]。中国の漢方薬、2000年(2):1-4。
[19] karthika c, hari b, mano v, et al。クルクミンは大腸がんの治療と緩和に大きく貢献している[j]。老年学実験、、2021年まで、152:111438。
[20] fan ziliang, jin binghui, xu xiangfang, et al。クルクミン搭載ナノセルの作製およびin vitro抗腫瘍評価[j]。温州医科大学紀要,2017,47(9):625-630,636。
[21] anto rj, mukhopadhyay a, denning k, et al。クルクミン(ジフェルロイルメタン)は、カスパーゼ8、bid切断、シトクロムc放出の活性化を通じてアポトーシスを誘導する。^アポロドーロス、2002年(1)、143-150頁。
【22】孫景如,馮玉超。クルクミンの生体機能に関する研究[j]。Agro-Products処理20/20 (16):67-71 4 .
[23] shao junfei, jiang zhifeng, sun jun, et al。クルクミン搭載ナノスフィアの調製、特性評価および特性[j]。^ a b c d e f g h『仙台市史』、2010年、36 - 24頁。
[24] liu binli, rong kun, li muzi, et al。関節内注射における持続放出・制御放出システムの応用に関する研究[j]。世界伝統的な中国医学,2014,9(5):669-671,675。
[25] mandal m、jaiswal p、mishra a .神経治療におけるクルクミンとそのナノ製剤の役割:包括的なレビュー[j]。journal of biochemical and molecular toxicology, 2020, 34(6): e22478。
[26] zhu jiang, guo sen, zhang shuo, et al。parkinsonの学習と記憶にクルクミンの効果とメカニズム's病気ラット[j]。chinese journal of gerontology, 2021, 41(22):5049-53。
[27] huang hahe, huang chongxing, zhang linyun, et al。クルクミンの食品保存への応用に関する研究[j]。food industry science and technology, 2020, 41(7): 320-4, 31。
[28] shlar i、droby s、rodov v .暗くて明るい条件下でのクルクミンの抗菌作用のモード:toxicoproteomicsアプローチ[j]。^『仙台市史』、仙台市、2017年、16 -20頁。
[29] hee j j, mi j c, jun t k, et al。食品グレードのクルクミンナノエマルジョンの開発と食品飲料システムへの応用:抗酸化特性とin vitro消化[j]。^「journal of food science, 2016, 81(3): n745—n753。