抗菌剤に対するヒアルロン酸の使用に関する研究

病原性細菌(特に薬剤耐性菌)による感染症は、グローバルヘルスに対する最大の脅威の一つです[1]。抗菌薬の普及に伴い、病原性細菌の抗菌薬耐性が高まる傾向にあります。多剤耐性スーパーバグである「エスカペ」(enterococcus faecium、staphylococcusのureus、klebsiellのpneumoniae、acinetobacter baumannii、pseudomonas aeruginosa、enterobacter spp.)[2]の出現は、臨床治療を困難にし、大量の医療資源を消費しています。世界的に細菌抵抗性の問題が深刻化する中、薬剤の使用を合理的にコントロールするとともに、細菌抵抗性に優れた新素材を積極的に探索することが急務となっています。

ヒアルロン酸、またとして知られていますhyaluronateナトリウム,は、ヒト結合組織細胞の細胞外マトリックスに広く分布する高分子量の酸性直鎖ムコ多糖である。構成リンクD-glucuronic酸やN-acetylglucosamineβの−1、4 -β−1、3-glycosidic債券1万kDa分子懲役1 ~[3]。細胞構造の維持やエネルギー源の提供などの複数の生理機能を持つ[4]。生体適合性、非免疫原性、そして親水性から、ヒアルロン酸は近年、生物医学分野で広く使用されています。例えば、手術中の接着防止[5]、膝の変形性関節症の治療[6]、皮膚損傷の修復[7]、人工涙[8]などです。

ヒアルロン酸の助けを借りて、新しい抗菌剤システムの構築が注目に値します's抗接着[9]、受容体認識[10]、および容易な構造修飾[11]特性は、国内外の新しい抗菌薬開発のための現在の研究ホットスポットの一つとなっている。分子構造とヒアルロン酸の特性そして、その抗菌剤における役割を図1に示します。この記事では、近年の抗菌剤におけるヒアルロン酸の応用と発展について概説します。

1ヒアルロン酸の抗菌性

ヒアルロン酸の臨床応用の広がりとともに、研究者たちはその病原性細菌に対する効果に注目し始めています。tiunnikova &による最初の研究#39;sグループ[12]は、単純ヘルペスウイルス2型(hsv-2)、風疹ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、単純ヘルペスウイルス1型(hsv-1)に対して、ヒアルロン酸が明らかな抗ウイルス活性を持つことを発見した。その後、cermelliら[13]がそれを発見したヒアルロン酸は抗ウイルス作用が強いcoxsackievirus b5、mumpsウイルスおよびインフルエンザa h1n1ウイルス、および性器ヘルペスウイルスhsv-1およびブタパルボウイルスに対する弱い影響。しかし、アデノウイルス5、ヒトヘルペスウイルスhhv-6、ブタ生殖呼吸器症候群ウイルスに対しては、有意な抗ウイルス作用は認められなかった。一方、ardizzoniらの研究グループ[14]も、臨床的に重要な条件付き病原性細菌や真菌種を含む細菌に対するヒアルロン酸の効果を深く研究した。ブドウ球菌、エンテロコッカス、プロテウス、大腸菌(atcc 10536とatcc 25922)、緑膿菌pseudomonas aeruginosa、カンジダ菌candida albicans、枯草菌bacillus subtilisのすべてにヒアルロン酸の投与量依存的成長阻害が認められた。また、streptococcus sanguinisも高いヒアルロン酸濃度では阻害されたが、escherichia coli (atcc 13768)とcandida albicansは最高濃度では制御されなかった。

現在、ヒアルロン酸の抗菌メカニズムを研究するには、主に3つの方法があります。

1.1 Phagocytosis

cd44は膜貫通接着分子であり、その主な機能はヒアルロン酸と結合し内部化することである。ヒアルロン酸の体内への侵入とcd44への特異的な結合は、抗炎症効果をさらに高める一方で、細胞骨格の再構築、活性化、マクロファージ/単球による細菌の食作用の増加をもたらします[15]。しかし、細菌の食作用を増強するヒアルロン酸の抗菌特性は、その濃度と分子量によって制限されている[16]。一部の学者[17]は、この低分子量を発見したヒアルロン酸(<250 kda)マクロファージの炎症性メディエーターの産生を増加させる傾向がある;一方、主に細胞外マトリックスに存在する高分子ヒアルロン酸(>800 kda)は、抗炎症メディエーターの生成を促進します。さらに重要なのは、好中球上のcd44受容体に結合して食作用を活性化することである。それは中程度の分子量のヒアルロン酸です。500 kda)は、食作用において最も効果的である。

120 Anti-adhesive効果

ヒアルロン酸は、細菌のリガンドと表面受容体部位の相互作用を阻害し、多糖と水の相互作用を介して水和層を形成することによって、細胞やポリマー基質への細菌の付着を効果的に減少させます[18]。ヒアルロン酸の抗接着性は、細菌の接着や凝集による細菌のバイオフィルムの形成や、大量の多糖類タンパク質の分泌をさらに防ぐことができます[19]。成熟したバイオフィルムは、抗生物質や他の化学消毒剤に対する耐性が高い。のヒアルロン酸の抗バイオフィルム特性抗生物質に対する細菌の耐性を低下させる鍵となります[20]。

1.3細菌組織の透過性を低下させる

いくつかの研究では、病原性細菌は病原性細菌の拡散因子であるヒアルロニダーゼを産生することができることが示されている#39; sはフローにかけてβ。ヒアルロン酸は細胞外マトリックスの重要な成分です。細菌リゾチームによって分解されると、病原性細菌の組織透過性を高め、細菌の伝播を促進して細菌感染を引き起こす。しかし、過剰なヒアルロン酸は、細菌のヒアルロニダーゼを飽和させ、細菌が細胞外マトリックスを破壊するのを効果的に防ぎ、細菌の組織透過性を低下させ、細菌の活力を低下させる[21]。

現在までに、少数が存在しているヒアルロン酸を参照抗菌剤としてのみ使用されています。このことは、様々なヒトの組織や器官、細菌細胞にヒアルロニダーゼが大量に存在していることと関係しているのではないかと推測されている[22]。適切な量のヒアルロン酸は、ヒアルロニダーゼの急速な分解を飽和させることができず、分解された低分子ヒアルロン酸は悪影響を及ぼすため、微生物を迅速かつ効果的に殺す効果は得られません。これらの問題にもかかわらず、ヒアルロン酸の抗菌剤への使用は、その優れた自己抗菌特性を利用して、まだ広い展望を持っています。

2ヒアルロン酸系抗菌剤

の使用ヒアルロン酸は抗菌剤に含まれます生体適合性、非免疫原性、および親水性の生化学的特性だけでなく、そのユニークな分子構造からも恩恵を受けます。ヒアルロン酸分子には3つの官能基—カルボキシル基、ヒドロキシル基、アセトアミド基—が存在するため、ヒアルロン酸は構造修飾に理想的な材料である[23]。ヒアルロン酸は、薬剤と物理的・化学的作用によって結合し、様々な架橋ゲル[24]、ミセル[25]、ナノ粒子[26]、ナノ粒子[27]などの抗菌剤を形成し、医療分野でも開発され応用されています。これらの抗菌剤の中で、ヒアルロン酸は主に3つの役割を果たしています。

2.1ヒアルロン酸—抗菌標的認識分子

2.1.1宿主細胞を標的とするヒアルロン酸- cd44受容体

病原性細菌の攻撃の間、炎症反応はしばしば体の適応的防御反応として起こる。内皮細胞および単核マクロファージにおけるcd44の高発現と特異的という2つの特徴を利用するヒアルロン酸のcd44への結合[28]、ヒアルロン酸は、抗菌薬のキャリアとして使用することができ、病原性細菌が感染した炎症部位への標的薬物送達を実現することが期待されている。近年、科学者たちはヒアルロン酸- cd44を標的とした抗菌剤について多くの調査と実験を行ってきました[29-31]。

northwest a & f universityのluら[25]は、o-フェニレンジアミンを介して抗菌剤レボフロキサシンをヒアルロン酸に結合させ、一酸化窒素(無感受性ヒアルロン酸ベースのレボフロキサシンナノミセル(hano-lf))を作製した。ha - no-lfは、ヒアルロン酸- cd44を介したエンドサイトーシスを通じて宿主細胞に入ることができる。内因性noへの暴露、および段階的な薬物放出。肺感染症に対する強い治療効果がある。ha−no-lfはレボフロキサシンよりも黄色ブドウ球菌に対して優れたでvivo殺菌効果を有し、感染症の標的治療におけるヒアルロン酸ベースのcd44受容体認識の利点を十分に発揮している。

arshad etアル[26]化学結合ヒアルロン酸抗菌剤シプロフロキサシンにヒアルロン酸機能化ナノエマルジョン液滴薬物送達システムを調製。これにより、ヤギの腸粘膜におけるシプロフロキサシンの浸透が促進された。サルモネラ菌による腸感染症の標的治療は、炎症性腸細胞上に過剰発現したcd44受容体によるヒアルロン酸の特異的取り込みによって達成された。このナノエマルジョンシステムは、シプロフロキサシンと比較して抗菌活性を高めるだけでなく、高い生体適合性と優れた経口薬物動態を示し、ヒアルロン酸の利点をさらに実証しています#39の良好な生体適合性とターゲット抗菌特性。

dubashynskaya etal.[32]準備aヒアルロン酸ベースのポリミキシン含有高分子キャリアこれは、多剤耐性グラム陰性菌による感染症の治療のためのコリスチンの薬物送達効果を改善することを目的としています。抗菌実験を実施した結果体の複雑なキャリア抗菌colistinの效果を減らせず、绿脓菌に対する最小抑制の濃度・mL-1 1μgであった。薬物動態学的研究の結果、ヒアルロン酸ベースのコリスチン含有高分子担体は、コリスチンのゆっくりとした放出を達成できることが示された。無修飾のコリスチンは15分以内に100%放出され、ヒアルロン酸に最適化されたコリスチン高分子粒子は15分以内に45%、60分以内に85%の放出を達成しました。

以上の研究結果がそれを示していますヒアルロンacid-CD44標的となる抗菌剤は、元の薬剤の生体適合性および薬物動態パラメータを改善するだけでなく、感染部位における薬剤の有効用量を増加させ、薬剤耐性細菌感染に対する治療効果を高めることができます。このことは、ヒアルロン酸が感染症への応用の大きな可能性を秘めていることを示しています。

2.1.2ヒアルロン酸—病原性細菌を標的とするヒアルロニダーゼ

分子生物学技術の発展に伴い、ヒアルロニダーゼの存在は、連鎖球菌、ブドウ球菌、エンテロコッカス、クロストリジウム、嫌気性桿菌、および連鎖球菌を含む様々な病原性細菌に見られるようになった[33]。いくつかの文献[34]では、細菌が分泌するヒアルロニダーゼの量は、株の指数関数的成長が始まる前に最大に達することが指摘されている。つまり、高レベルのヒアルロニダーゼは細菌感染の初期徴候と考えられる。

抗菌剤搭載ヒアルロン酸病原性細菌が放出するヒアルロニダーゼによって加水分解され、抗菌薬はその効果を発揮するように目的の方法で放出される[35]。ヒアルロン酸とヒドロラーゼのこの標的化された効果は、新しい標的化された抗菌剤の開発のための新しいアイデアを提供します。例えば、liu yudaら[36]は高分子ナノテクノロジーを用いてヒアルロニダーゼ応答性ヒアルロン酸ナノゲルを作製した。細菌が感染部位で分泌するヒアルロニダーゼの作用により、ヒアルロン酸は分解され、ノルフロキサシンが細菌感染部位に正確に送達される。

yu ningxiangら[37]は、aヒアルロン酸/銀ナノ粒子/ヒアルロニダーゼによって引き起こされるゲンタマイシンナノキャリア。その結果、この複合材料は、細胞の付着や広がりに影響を与えることなく、細菌の増殖や接着を強力に抑制することがわかりました。最も重要なことは、でvivo実験の結果、この複合材料がラット創傷における黄色ブドウ球菌の成長を有意に阻害し、創傷治癒を促進することが示されたことである。同様に、ranらは、細菌感染の治療のために、ヒアルロン酸で保護された銀ナノ粒子と酸化グラフェンに基づくヒアルロニダーゼ誘発光熱プラットフォームを開発した[38]。その結果、この複合材料が感染部位でヒアルロニダーゼに攻撃されて破壊され、銀ナノ粒子と酸化グラフェンが放出され、相乗的な抗菌作用が黄色ブドウ球菌に顕著な抗菌作用を示し、非感染部位の細胞毒性を効果的に低下させることが示された。

これを大きくまとめれば、抗菌準備に基づいてヒアルロンacid-hyaluronidaseが抗菌複合システム抗菌の車から麻薬を放出され需要と位置、すなわち、薬物送達システム制御を実現する現場で感染の病原性細菌重大な意義を細菌感染耐性の治療だ。

2.2ヒアルロン酸創傷部位抗菌薬のための持続性放出マトリックス

手術、外傷、やけど、糖尿病や末梢血管疾患などの慢性疾患による深刻な身体表面の損傷は、最も重要な臨床問題の一つとなっています。体表面の構造的完全性の破壊は病原性感染の発生率を有意に増加させ、創傷表面の病原性汚染は創傷治癒の主要な障害である[39]。抗菌薬は、診断、治療、予防のために広く使用されています。しかし、薬剤の過剰使用と急速な放出は、創傷表面に深刻な副作用をもたらすだけでなく、薬剤耐性菌の出現にもつながる[40]。ヒアルロン酸は吸水性に優れています生体適合性と固有の生体接着性[41]。組織再生[42]と血管新生[43]に重要な役割を果たし、表皮細胞の増殖と移動を調節し、真皮の再生を促進し、創傷治癒を促進することができます。皮膚の傷に適用すると、抗菌活性を延長するための大きな可能性を秘めています。

ヒアルロン酸は、主に創傷被覆材[44-45]の形で、ハイドロゲル被覆材[46]の形で、抗菌薬の供給のための持続可能な放出マトリックスとして使用されています。朱介はらた。【47】昔、合成ハイドロリンリンaminoethylトリスヒアルロン酸や若トリスmethoxypolyethylene若chlorhexidineを満載したnano-gelに関連してエタンジオールdiacetateに新しい复合ハイドロを掲げることがマウスモデル寒天板拡散器などを用い試験傷の治療を評価する抗菌剤です。その結果、このヒアルロン酸ベースのハイドロゲルは、細胞適合性、持続的な抗菌特性、止血および創傷治癒能力を持っていることが示されました。

jonら[48]は、アルギン酸ナトリウムの混合マトリックスに基づく新しい創傷被覆法を報告した。ヒアルロン酸と銀ナノ粒子。でvitroでの研究では、この膜は黄色ブドウ球菌と緑膿菌の活性を効果的に阻害し、成熟した細菌のバイオフィルムの形成を阻害することが明らかになった。同時に放出されたヒアルロン酸は、創傷治癒を刺激します。このことは、ヒアルロン酸が薬剤耐性菌の生成を抑制し、創傷治癒を促進する上で非常に重要な役割を果たしていることを示しています。

両者の関係を調査するヒアルロン酸濃度また、marinelliら[49]は、薬剤を充填したゲル中のヒアルロン酸の異なる比率が抗菌性と粘弾性性に及ぼす影響を研究しました。その結果、ヒアルロン酸の濃度が高くなるほど、ゲル構造がコンパクトになり、抗菌薬の拡散率が低くなり、持続放出効果がより顕著になることが分かった。ヒアルロン酸の割合増加のため、息を抗菌、複雑な次第にの机械的性质が好転し、親水性に依拠するところがヒアルロン酸、有利だから」(コンテナを输送栄養素やsolutes、の放流抗菌剤として部位空間を、いや組織抗菌活動させた。

ハイドロゲルの包帯を使って傷から薬を持続的に放出することに加えてヒアルロン酸は粒子だけを調製するためにも使用できます,傷の表面の抗感染を達成するために抗菌薬と共有結合することができます。例えば、zhangら[50]は、化学結合と物理的吸着を組み合わせることによって、調整可能な抗菌薬ロードを持つヒアルロン酸粒子を調製した。このヒアルロン酸粒子は、角膜前方のムチン層と直接相互作用することで、薬剤を充填した粒子が効果的に眼傷に付着し、術後創傷における薬剤の滞留時間を増加させ、抗菌薬の長期安定放出を達成します。

要約すると、ヒアルロン酸の創傷包帯への応用は、感染を防ぐ目的で創傷の滲出物を吸収し、創傷表面の機械的完全性を維持するのに役立ちます。また、創傷表面における抗菌薬の保持時間を延長し、薬剤損失を減少させ、薬剤耐性の発生率を低下させ、生物学的利用能を向上させるのに役立ちます。

2.3ヒアルロン酸—体内に抗菌薬を運ぶためのキャリア

ヒアルロン酸が抗菌薬を運ぶ方法によると、現在、ヒアルロン酸をベースにした2つの主要なタイプのでvivo抗菌薬キャリアがあります。1つ目のタイプは、ヒアルロン酸中のカルボキシル基、ヒドロキシル基、アセタミド基が化学修飾されやすく、表面電荷が負であるという事実を利用しています。ヒアルロン酸の3つの官能基—カルボキシル基、ヒドロキシル基、アセトアミド基は、化学的に修飾することも、陽イオンを帯電することもできます[51]ヒアルロン酸と薬剤分子をリンクさせ、プロドラッグを形成します。2つ目の方法は、ヒアルロン酸を使って他の有機または無機化合物と複合キャリアを形成し、薬剤分子と結合して薬剤を輸送する方法です[53-55]。

のヒアルロン酸キャリアの利点主に次の側面に反映されています:抗菌薬の水溶性を改善し、生理学的条件下での安定性を高め、薬の生物学的利用能を向上させます。sharmaら[56]は、ヒアルロン酸の高い親水性を利用して、クルクミンとヒアルロン酸を化学的に結合させ、クルクミンの水溶性の悪さと従来の抗菌薬送達の限られた有効性を改善した。gamarraら[52]は、臭素化されたアルキルトリメチルアンモニウム塩界面活性剤をヒアルロン酸と結合させ、良好な抗菌特性を示すcomb-like安定な構造を持つイオン錯体を形成した。liuら[54]は、バンコマイシン封入有機金属骨格(ゼオライトイミダゾレート骨格、zif-8)の凝集性と水の分散性を改善するためにヒアルロン酸を導入した。これにより、zif-8の安定性が効果的に向上し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性も向上しました。ヒアルロン酸に基づいて溶解性と安定性を向上させるこの戦略は、難溶性抗菌薬の生体内での生物学的利用能を改善するための新しい方法を提供することができます。

薬物の細胞毒性を低減し、生体適合性を改善します。例えば、yuのetal.[53]を用いたヒアルロン酸はカチオン共役オリゴマーと共有結合する(オリゴチオフェンエチニレン、ote)が抗菌作用を有し、ote末端を核内に封入したナノ粒子を形成する。良好な生体適合性を有するヒアルロン酸キャリアを使用することで、ote部位の強い細胞毒性を効果的に遮断し、体内における抗菌薬の抗菌性を高めることができます。Kłodzi skańらます[57]用意、一種のoctenylコハクanhydride-modified低分子ヒアルロン酸(OSA-HA)キャリア運搬用アジスロマイシンとしてnanogel。無修飾のアジスロマイシンと比較すると  osa-haはアジスロマイシン自体の細胞毒性を著しく低下させ、抗緑膿菌のバイオフィルム特性を高め、感染症の治療効果を向上させることができる。

それは、抗菌薬によって引き起こされる損傷を軽減し、薬剤の負荷を改善し、制御することができます。腸内プロバイオティクスは、しばしば診療所で病原性細菌の競合阻害剤として使用されているが、ほとんどのプロバイオティクスの経口投与は、消化管の高い酸と高い胆汁塩環境のために、それらの活力と生物学的活性の著しい損失をもたらす。xiao yaoら[58]は、ヒアルロン酸の自己架橋ハイドロゲルを用いてラクトバチルス・ラムノススをカプセル化した。このハイドロゲルは、プロバイオティクスを消化液の浸食から保護するだけでなく、消化管におけるプロバイオティクスの活性を改善する。腸内のプロバイオティクスの標的放出を達成し、サルモネラ菌腸炎の有効性を高めることもできます。他の研究では、化学的結合と物理的吸着の組み合わせを用いることで、シプロフロキサシンを透明なヒアルロン酸複合粒子に封入することができ、シプロフロキサシンの薬剤負荷を6.5倍近く増加させることがわかっている。静菌試験では、この複合体は時間の経過とともに、大腸菌、緑膿菌、枯草菌に対する静菌効果を徐々に増加させる傾向があることが示されています[59]。

局所薬物濃度を増加させると、全身の副作用が減少します。真核生物の細胞膜を横切る抗菌薬の透過性が低いため、細胞内の活性濃度は制限される。細胞内感染症の治療には、通常、抗菌薬の使用期間を延長し、薬剤の投与量を増加させることによって有効性を高めることが含まれる。しかし、これらの方法は薬剤の副作用を大幅に増加させるだけでなく、薬剤耐性菌の発生にもつながる[60]。

wang zhaojieら。[61]ロードアミカシンからヒアルロン酸へcd44など、細胞膜表面にあるさまざまな担体タンパク質を経て細胞内に速やかに送達され、細胞内薬物濃度を高め、細胞内細菌を効果的に除去するという目標を達成する。qiuら[51]も、レセプターを介したヒアルロン酸の宿主細胞への侵入を用いて、ヒアルロン酸とストレプトマイシンを化学的に結合させた。この組み合わせにより、vero細胞とraw264.7細胞の細胞内殺菌能力が向上し、腎毒性が低下する。今回の研究で得られた知見は、細胞内感染の新たな治療法につながる可能性がある。

3まとめと展望

の広い適用とヒアルロン酸-生体医学におけるヒアルロン酸ヒアルロン酸はまた、抗菌用途においてユニークな利点を徐々に示しており、幅広い応用の見通しがあります。特に、ヒアルロン酸はcd44受容体とヒアルロニダーゼによって認識される標的分子として使用でき、薬の局所的有効性を高め、感染部位での特異的治療の可能性を提供する。ヒアルロン酸はまた、持続的な放出マトリックスと薬剤担体としても使用でき、抗菌薬の作用時間を延長し、抗菌薬の使用をコントロールし、薬剤の細胞毒性を低減し、薬剤のコンプライアンスを改善するのに有益です。ヒアルロン酸の抗菌剤への応用は、薬剤耐性細菌感染と戦うための効果的な戦略です。さらに、ヒアルロン酸は、その優れた標的性、生体適合性、生分解性、非免疫原性[62]から理想的な薬物送達材料であるだけでなく、組織工学の分野で独自の優位性を示しています[63]。

外傷性外傷の創傷被覆材として使用されるヒアルロン酸ハイドロゲルは、一方では抗菌薬の局所的な放出を助け、他方では、外部病原体の影響を物理的にブロックすることができます。彼らはまた、創傷の滲出物を吸収し、創傷の機械的完全性を維持することができます。これは、潜在的な用途を示していますヒアルロン酸の値医療用インプラント材料や創傷被覆材として使われていますヒアルロン酸と骨形成材料を組み合わせて3 dプリントされた足場を作り、骨の欠陥に適用すれば、抗生物症と骨形成の二重効果が期待できる。

しかし、使用にはまだいくつかの欠点がありますヒアルロン酸は抗菌剤に含まれます例えば、人体の様々な組織や臓器における多数のヒアルロニダーゼの存在。これらのヒアルロニダーゼは体内でヒアルロン酸を急速に分解させる。現在の研究は、主にヒアルロン酸のでvivo循環時間を高めるための化学修飾に基づいています。しかし、化学結合プロセスが複雑であり、生成物を浄化することが困難であるため、ヒアルロン酸のさらなる抗菌応用には困難があります。多くの問題と挑戦にもかかわらず、ヒアルロン酸は依然として非常に有望な抗菌材料です。その後の研究では、材料科学、薬理学、生理学、組織工学などの複数の分野の発展の組み合わせが徐々に改善され、医療用抗菌剤の分野におけるヒアルロン酸のより良い応用を促進すると考えられています。

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