カロテノイドの発生源は何ですか?

カロテノイドは、抗酸化作用や抗がん作用があるため、製薬、ヘルスケア、食品、化粧品などの業界で広く利用されています[1]。主な生息地は、微細藻類、高等植物、微生物、特定の動物などである。藻類や植物の種類ごとに存在するカロテノイドの種類が大きく異なるため、異なる藻類や植物から様々なカロテノイドを分離するためには、異なる抽出方法を使用する必要があります。アスタキサンチンとβ-carotene微細藻類すでに超微細から抽出される。近年、カロテノイドの需要が大幅に増加しています。統計によると、2016年から2021年までのカロテノイド市場価値の複合年平均成長率(cagr)は3.5%だった。2021年までに、世界の生産額は15.2億米ドルに達する可能性があります[2]。

経済発展はpeople&を改善しました#39の生活水準、栄養と健康に重点を置く、とカロテノイドの需要の増加につながります。さらに、化学的に合成されたカロテノイドと比較して、天然に合成されたカロテノイドの方が好ましい。しかし、藻類や植物のカロテノイド含有量が低いため、抽出技術の開発が進んでも、天然カロテノイドの需要増に対応することは困難である。合成生物学技術の継続的な進歩は、微生物宿主細胞におけるカロテノイドおよび脱補助カロテノイドの合成を著しく促進している[3]。カロテノイドは強い疎水性を持つため、リン脂質二重膜に容易に埋め込むことができ、これは宿主細胞にとって大きな課題となり、カロテノイド合成に適した宿主細胞の選択をある程度制限する[4]。カロテノイド合成経路のさらなる解明により、触媒反応に関与する酵素や調節遺伝子のほとんどが同定された。これは、カロテノイドを生産する細胞工場を建設するための理論的基礎を提供し、また、医学、化粧品、食品などの産業におけるカロテノイドの広範な応用のための科学的な支持を提供する。

1 .カロテノイドの起源と生物学的機能

カロテノイドは多様で広く分布しており、高等植物、微生物、藻類の葉や花弁に見られる[5]。ほとんどのカロテノイド分子は、その分子骨格にc40共役二重結合ポリエン鎖と末端炭素環を持ち、それぞれのカロテノイドの特徴は芳香族環と酸素を含む官能基の種類によって決まります[6]。化学的構造的特徴と官能基の存在により、カロテノイドはさらにカロテンとキサントフィルに分類される。カロテノイドは植物の成長や発育を調節するだけでなく、人間の栄養や健康にも密接な関係があります[7]。天然の抗酸化物質であり、予防機能と疾患緩和機能を持ち[8]、ビタミンa(レチノール)の生合成の前駆体として働きます。

1.1カロテノイドの源

天然のカロテノイドは、主に藻類、植物、微生物の発酵から得られる。藻、Haematococcus pluvialisとDunaliella salinaはsynthesiseアスタキサンチンとβ-carotene、されている。ヘマトコッカス・プルビアリス(haematococcus pluvialis)は、アスタキサンチンを合成する最も強力な能力を有しており、アスタキサンチンは細胞内の全カロテノイドの約90%を占め、その重量は乾燥細胞重量の約7%に達することがある[9]。細菌や真菌も、erwiniaやred fife酵母などのカロテノイドを合成することができます[10]。高等植物の根、茎、葉、花弁も様々なカロテノイドを合成することができる。藻類、微生物、植物系における天然のカロテノイド合成経路のため、カロテノイド合成細胞工場の理想的な候補である。

アスタキサンチンはケトカロテノイドに属し、藻類、菌類、細菌に広く見られる。光学異性体は、レボ-アスタキサンチン、デキストロ・アスタキサンチン、オール-トランス-アスタキサンチンの3つがある。異なる異性体は、抗酸化活性に変化を示す[11]。βでは-caroteneが非常に広く分布して间性を持ち、2β-carotenoid告げる折れるルート端末[12]である。4つのisomeric形式に主に存在する形、自然との主な相違は訪朝した化学的に合成βall-trans -caroteneはが占める割合も、cis異性体[13]。ルテインは、主に緑の植物の葉や花に見られます[14]。分子構造は2つのケトン環と3つのキラル中心を持ち、自然界には8つの異性体が共存している。主に光エネルギーの捕捉、植物の成長と発達の制御などに関与しています[15]。クロレラ、クロレラvulgaris、クロレラvulgarisなど、ほとんどの藻類はルテインを含む。中でもクロレラは最も含有量が高く、ルテイン生産に有利な藻類株である[16]。

1.2カロテノイドの生物学的機能

カロテノイドは、その強力な抗酸化特性のために、抗酸化防御において非常に重要な役割を果たしています(表1)。研究によると、体重250 mg/kgのルテインを添加すると、アルビノマウスの放射線による酸化損傷を効果的に軽減するだけでなく、抗酸化システムの安定性を維持することが示されています[17]。さらに、異なるカロテノイドは、抗酸化力に有意な変化を示し、特定の濃度比で組み合わせると、抗酸化活性において相乗効果を示す。例えば、濃度アスタキサンチン対β-caroteneは1:1、彼らのシナジー抗酸化作用は最強[18];ゼキサンチンとルテインの質量比が2:1のとき、相乗的な抗酸化作用が最も強くなる[19]。

ルテインとゼアキサンチンは、ヒト角膜の黄斑色素の重要な成分であり、青色光による損傷から網膜を保護し、視力を向上させる[20]。そのため、ルテインは、加齢黄斑変性、白内障、および網膜神経疾患を予防および緩和するために、眼の健康補助食品に一般的に使用されている[21]。ルテインとゼアキサンチンの摂取量が不足すると、黄斑変性のリスクが高まる[22]。カロテノイドの中ではアスタキサンチンとカンタキサンチンの方が抗がん効果が高い。研究によると、アスタキサンチンはがん発生率を有意に低下させ、がん細胞の悪性増殖および転移を抑制し、腫瘍の重量および大きさを減少させる[23]。アスタキサンチンはさらに高い抗がん活性を示す。研究によると、アスタキサンチン誘導細胞アポトーシスは活性酸素種(ros)と関連しており、ros誘導細胞毒性はカスパーゼ-3と-9の触媒的切断を引き起こすことが示されている[24]。前立腺がんに関する研究では、フコキサンチンとその代謝物であるフコキサンチノールが細胞増殖を阻害し、前立腺がんpc-3細胞にアポトーシスを誘導し、カスパーゼ-3を活性化することがわかっている[25]。フコキサンチンとフコキサンチノールはまた、様々な分子やシグナル伝達経路の発現を調節することによって、腫瘍細胞周期の停止を誘導することができる[26]。

2. 生のカロチノイド色素

2.1 カロテノイド生

植物におけるカロテノイドの合成経路は最も広範囲に研究されている。近年、科学者たちは、微生物と藻類の合成経路の詳細な分析を行っており、異なる生物が異なる合成経路を持ち、その結果、カロテノイドの種類と収率が異なることを明らかにしている[28]。カロテノイド合成に必要な酵素は植物と微生物で異なり、植物ではより特殊な機能を持つ。例えば、植物ではオクタヒドロリコピンの合成とリコピンの循環を触媒する酵素は2つの別々の酵素によって行われているが、酵母やカビでは1つの酵素によってこのプロセスが完了している[29-30]。

微細藻類は下等植物に分類されるが、高等植物と微生物の両方の特徴を持ち、多種多様なカロテノイドを合成することができる。彼らはsynthesiseα-caroteneルテイン、高等植物独特のアスタキサンチンとcanthaxanthinなどのカロチノイド色素、普通に発見されるのは微生物と接触したりしていますそのため、微細藻類はカロテノイド合成の宿主細胞として利用できるユニークな利点を持っている[31]。カロテノイド合成経路の解明は、カロテノイド合成細胞工場の構築の理論的基礎を提供する。合成は前駆体化合物のゲラニルゲラニルピロリン酸(ggpp)から始まる。以下では、高等植物を例に、カロテノイドの合成について簡単に説明します(図2)。

2.1.1 ggppの生合成経路

ggppの生合成はカロテノイド合成の重要な段階であり、その合成過程は単純に2つの段階に分けることができる:前駆体であるイソペンテニル二リン酸(ipp)の合成と、ippからのジメチルアリル二リン酸(dmapp)の合成である。ippの合成経路は、合成位置によってメバロン酸経路とdmapp経路にさらに分けられる。DMAPP)そして前駆体ippとdmappからのggppの合成。ipp合成経路は、合成場所によってメバロン酸(mva)経路[32]とメチル・エリトリトール・リン酸(mep)経路[33]に分かれています。これらの中で、mva経路は、主にアセチル補酵素aを出発物質として、ほとんどの哺乳類と酵母細胞の細胞質マトリックスと小胞体に存在する;mep経路は一般的に高等植物、一部の細菌、藻類のプロトプラストに存在し[34]、出発物質として3-ホスホグリセリン酸(ga-3-p)とピルビン酸がある[35]。ippとdmappの形成後、mvaとmep経路の触媒ステップはほぼ同一である。

2.1.2 ggppからのカロテノイドの合成

GGPPから各カロチノイド色素のよくできた関与合成酵素としてoxidoreductases (EC1)など(PDS (phytoene desaturase)とZDS(ζ-carotene desaturase)、酵素アシル基の転移酵素(EC2)サイ(phytoeneシンターゼ)などなどの異性化酵素酵素(EC5) LCYe(リコピンε-cyclase)とLCYb(リコピンβ-cyclase)、などがある。

まず、psyによってggppが触媒されてフィトエンが合成され、さらに他のカロテノイドが脱水素と循環によってフィトエンから誘導される。psyはこの経路における重要なレート制限酵素であり、そのコード遺伝子は細菌のcrtbと真核生物のpsyである。その発現レベルや活性を調節することで、代謝経路の流動を調節することができる[36]。例えば、産地でレイプや茧罗potato-derived組織overexpressionのサイが増えること細胞内に総カロテノイドコンテンツとβ-carotene合成も著しく高まり[37]。

psyはほとんどの植物で単一コピー遺伝子であるため、遺伝子工学技術を使用して植物のカロテノイド含有量を改善するための理想的なターゲットです[38]。次に、octahydrolycopeneはζに変換されて-carotenoid煤油炉の下であるPDSとζ-carotenoidは、さらにリコピンZDSの煤油炉の下に変換する。gaoら[39]は、白色光がグレープフルーツ(柑橘類)カルス中のcppdおよびcpzdsの発現を阻害し、それによってリコピン合成が減少することを発見した。qinらは[40]、シロイヌナズナのカロテノイド合成経路におけるatpds3遺伝子の変異後、atpsyやatzdsなどの遺伝子の発現レベルが有意に低下し、カロテノイド合成が阻害され、クロロフィルおよびジベレリン合成経路が阻害されることを発見した。

リコピンに変換することができる異なる煤油炉未満のカロチノイド色素酵素:CrtEの煤油炉の下、形成cyclisedできるδ-carotene、転換は、ε-carotene;CrtYの煤油炉で、に変換することができるγ-carotene、転換は、β-carotene。また、CrtBの変換をcatalyseδに-caroteneα-carotene。ggppから合成されるカロテノイドの種類は非常に多様であり、天然のカロテノイド合成経路の重要な構成要素となっている。この経路の完全な理解は、カロテノイド生合成経路の設計、修飾、および適用のための理論的基盤を提供する。

2.2カロテノイドからキサントフィルへの合成

カロチノイド色素から颜料を合成する過程でに対して代謝経路をxanthophyllし5種のoxidoreductasesを要しLUT1を含む(カロテノイドε-hydroxylase)、CrtZ(β-carotene 3-hydroxylase)、LUT5(β-ring水酸化酵素)、ポスカム県(zeaxanthin epoxidase)、とインピーダンスコンデンサ(violaxanthin deepoxidase)。βは回連続してhydroxylation結果手術後最初-carotene形β-cryptoxanthin、これが次いでzeaxanthin変換される。

このうち、ゼアキサンチンが開環してフラボキノンを形成し、さらにビオラキサンチンに変換される過程は可逆的である。二段階反応(サイクル反応)を触媒する酵素は全てzepであり、弱い光または暗い条件下で反応が起こる。シロイヌナズナでは、この酵素をコードする遺伝子はataba1です;逆の二段階反応(すなわち、脱結晶反応)を触媒する酵素はすべてzepであり、反応は強い光条件下で起こる。シロイヌナズナでは、この酵素をコードする遺伝子がatnpq1であり、このサイクル全体をルテインサイクル(lutein cycle)と呼びます[41]。現在、特に高等植物シロイヌナズナにおいて、各反応段階に関与する触媒酵素が同定されている(表2)。カロテノイドからルテインへの合成経路の研究は、特定の種類のカロテノイドを合成するための方向性進化またはストレス応答法に用いることができる。

3カロテノイド合成細胞工場および合成生物学戦略の構築

カロテノイドの生合成経路は、最も基本的なipp / dmappをノードとする上流経路と下流経路に分けられます。上流の経路はippとdmappの合成を含み、これはmepとmvaの2つの経路を介して達成することができる。下流の経路はippとdmappから始まり、複数の反応と修飾を受け、最終的に様々なカロテノイドとそれらを合成する 派生

カロテノイド合成セル工場の建設は、複数のモジュールの組み立てと適応を含む複雑なプロセスです。これには、ターゲット生成物に基づいて適切な触媒成分を選択するだけでなく、nadphとatp合成の増強、ggpp前駆体の供給の増加、または代謝中間体のフィードバック阻害効果を緩和するための外因性mva経路の導入も必要である[42]。カロテノイド合成経路に必要な触媒成分には、合成酵素、脱水素酵素、シクラーゼ、ヒドロキシラーゼ、ケトラーゼなどの化学反応を触媒する様々な酵素が含まれる。カロテノイドの収量を増加させるためには、不必要な副生成物や代謝中間体の産生を最小限に抑えながら、基質から宿主細胞内の標的生成物への代謝流路を最大化する必要がある。そのためには、最適な宿主細胞や触媒成分を選択し、触媒特性、発現レベル、宿主適応性など複数の次元から最適に組み合わせる必要があります。

3.1カロテノイド合成宿主細胞の選択と修飾

合成生物学技術の継続的な開発は、大腸菌、saccharomyces cerevisiae、ヤロウィアなどのシャーシ細胞におけるカロテノイドおよびその誘導体の効率的な合成を著しく進歩させました(表3)。ほとんどのカロテノイドは強い疎水性を示し、細胞膜構造に著しい損傷を与え、細胞内で合成された後、正常な細胞生理学的機能を損なう[44]。さらに、微生物のシャーシ細胞の限られた膜構造も、カロテノイドの収量を増加させる可能性を制限している。さらに、カロテノイドの強力な還元特性は、シャーシ細胞のストレス応答を誘発し、細胞内活性酸素(ros)レベルの有意な増加と細胞成長のフィードバック阻害をもたらす[45]。

したがって、誘導性プロモーターを使用して生産株の成長と生産を分離し[46]、遺伝子操作された輸送体と膜小胞輸送システムを作成することで、カロテノイドの排出を促進し、膜系ストレスを緩和し[47]、カロテノイド合成に対するフィードバック阻害効果を低減することができる。シャーシ細胞の複雑な内部環境は、ターゲット製品の合成が必然的に細胞内の様々な要因の影響を受けることを決定します。特に、内因性の非必須遺伝子は、カロテノイド合成能力に有意な影響を与える[48]。宿主細胞の非必須遺伝子の調節、設計、および改変は、外生の発現モジュールとその内部環境との互換性を高め、細胞の耐性を改善し、標的経路における代謝流束を強化する。

しかし、合理的に設計できる非必須遺伝子の数が限られており、その内部環境への影響が限られていることを考慮すると、遺伝的および表現型の多様性を増加させ、それによって系統の実験室進化を加速させるためには、ランダムな突然変異誘発などの非合理的な設計戦略が必要である[49]。

近年、植物のシャーシは、タンパク質の発現、翻訳後修飾、触媒環境などの観点から、天然物の宿主とより密接に連携していることが注目されています。現在、研究者はタバコ、トマト、および米をシャシー細胞として使用して、リコピンなどのカロテノイドを生産することができます[50]。たとえば、教授劉耀光'sの研究チームは、イネのエンド精子にカロテノイド合成経路を導入し、様々なカロテノイドを豊富に含む新しいイネ品種を開発した[51]。さらに、天然のカロテノイド合成経路を持つクラミドモナスreinhardtiiとsynechocystisも理想的な植物シャーシ細胞である[52]。

3.2カロテノイド合成経路のモジュール化と適応

カロテノイド細胞工場の建設には、複数のモジュールの組み立て、触媒性能や経路モジュール間の発現レベルなどの因子の組み合わせと適応が含まれます。最終的な目標は、不必要な副生成物や代謝中間体の蓄積を最小限に抑えながら、基質からターゲット生成物への代謝流束を最大化することです[53]。カロテノイド合成におけるレート制限酵素にはcrte、crti、crtz、crtwがあり、比較的広い基質特異性を示し、複数の連続反応を触媒することができる。しかし、異なるソースからのレート制限酵素は、連続した反応を触媒する際に異なる数の反応ステップを必要とすることがあり、ターゲット化合物の総カロテノイド含有量の割合に大きく影響します[54]。さらに、触媒成分間の基質選択性の違いは、代謝中間体の変換速度に影響を与える可能性がある[55]。したがって、さまざまなソースからの触媒成分をスクリーニングして組み合わせることは、カロテノイド合成フラックスを高め、代謝中間体の蓄積を減らすための効果的な戦略です[56]。

さらに、モジュールの発現レベルを調整することで、全体的な代謝流束を高め、律速段階を弱めることもできる[57]。モジュールの発現強度を調節すると、プロモーター強度、コピー数、染色体上のモジュールの統合位置などの要因を変更することができます。通常、モジュールは異なるプラスミドにクローニングして発現させることができるため、多様な発現強度を持つ発現ライブラリーを迅速に構築し、異なるモジュールの発現レベルを調整することが可能です。さらに、異なるプロモーター強度を組み合わせてプラスミドの複製起源を調整することで、ライブラリーの多様性を高め、モジュール発現強度のダイナミックレンジを広げることができます[58]。カロテノイド合成経路遺伝子モジュールを安定的に発現させるために、シャーシゲノム統合アプローチを採用することができます。染色体上の発現モジュールの挿入位置とコピー数は、モジュールの全体的な発現レベルとカロテノイド合成経路のフラックスに大きな影響を与える。

カロテノイド細胞工場の構築においては、モジュール間の最適な互換性を実現するために、触媒要素の触媒性能、遺伝子コピー数、発現レベル、染色体上の要素の統合位置と配置の順序など、さまざまな要因をスクリーニングする必要があります。これは、必要なカバレッジを満たすために十分な大きさの図書館を建設する必要があります。モジュラーメタボリックエンジニアリング(mme)は、代謝経路に関与する触媒ユニットをクラスタ化してグループ化し、各触媒ユニットをモジュールとして扱うことができる[59]。この方法は、モジュール間の発現レベルのバランスをとるだけで、カロテノイド細胞工場の建設の複雑さを大幅に軽減します。

4まとめと展望

カロテノイドは、その鮮やかな色と重要な生物学的機能を持ち、製薬、食品、健康産業で広く使用されており、高い商業的価値を持っています。近年、カロテノイドの需要は着実に増加しています。現在、カロテノイドの化学的全合成技術は成熟しており、主要な生産源として機能しています;しかし、食用の安全性については不明な点が多い。そのため、関連製品を製造するためのカロテノイド合成細胞工場の建設が注目されています。カロテノイド合成セル工場の生産能力を最大化するためには、その設計と規制を最適化する必要があります。代謝の不均衡や中間蓄積などの問題に効果的に対処するためには、制御因子の構築、物質とエネルギーの流れを精密に制御する遺伝子回路の設計、ハイスループットスクリーニング、酵素設計、コンピュータシミュレーション、モデル解析、結合遺伝子制御因子の活用が不可欠です。

合成生物学技術の継続的な発展は、カロテノイド細胞工場の建設のための新しい機会をもたらしました。これは、工学におけるカロテノイド合成関連コンポーネントのモジュール化を可能にするだけでなく、非常に好ましい生物学的特性をそれらに付与します。これにより、関連する機能要素を統合し、特定の生物機能を有する生体システムを構築し、大規模な設計、開発、改変、応用を実現する可能性が広がります。このようにして得られたカロテノイド合成代謝経路は、より良い予測性を示すだけでなく、修飾プロセスを簡素化し、従来の代謝工学の効率を向上させます。さらに、コンピュータ支援設計とディープラーニングにより、代謝経路の設計とプロセス構築を迅速かつ最適化できます。設計・施工・試験・学習の連続モデルを活用することで、目的とするプロセスの効果を事前に達成することができ、より効率的で安定した人工合成細胞工場の開発が期待されます。複数の分野の学際的な統合は、カロテノイド合成セル工場の高スループット、インテリジェント、効率的な方向への構築を確実に推進します。

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