高分子量ヒアルロン酸粉末とは何ですか?

1ヒアルロン酸と構造組成

ヒアルロン酸(ハ)はnon-sulfated、高分子量線形多糖類からなる基本構成二糖类D-glucuronic酸やN-acetylglucosamineの単位のβ-そうよ3アグリコンN-acetylglucosamine、とD-glucuronic酸の絆によってβ-そうよ4-アグリコン绊が结ばれ二糖类(図1)、分子量ほとんどの組織で、含まれる天然のヒアルロン酸、延慶(日本)4年(1000石から1万kDaヒアルロン酸の大きさの定義はまだ完全には合意されていません。農研機構によると、高分子量ヒアルロン酸500以上の基本的な構造単位からなると定義されています中間分子量は一般的に200 ~ 500 kdaの範囲であり、小分子量ヒアルロン酸は一般的に200 kda未満と定義される。monslowら[2]によると、高分子量(hmw ha)は>1000 kda、中分子量(mmw ha)は250 ~ 1000 kda、低分子量(lmw ha)は>10 ~ 250 kda、oligo ha (oligo ha)は<10 kdaである。

細胞運動、細胞接着および増殖におけるヒアルロン酸の役割は、主に2つのヒアルロン酸受容体、cd44とr-ha mm(ヒアルロン酸媒介運動受容体、cd168とも呼ばれる)によって媒介される。ゴルジ装置で合成される他のムコ多糖とは異なり、haは細胞膜貫通合成酵素(ha s1、ha s2、ha s3)によって細胞膜の内膜で合成される。Hyaluronan S1およびS2責任がある大型分子の合成プロセスHyaluronan責任を負うHyaluronan S3小さな分子の合成Hyaluronan (< 300 kDa) Hyaluronan S3がより積極的Hyaluronan S1とHyaluronan S2を大型分子合成Hyaluronanが切断される小さな分子重量Hyaluronanロス(活性酸素急進派)とHyaluronan純度酵素さらに低分子重量Hyaluronanにhydrolysedた。さらに加水分解すると、オリゴまたはオリゴヒアルロン酸が得られます。異なる分子量は、異なる生理学的機能を有する。中分子量ヒアルロン酸小分子ヒアルロン酸は細胞の移動を促進しながら、細胞増殖を促進します。表1[3- 19]を参照してください。

2ヒアルロン酸の生物学的進歩

2.1ヒアルロン酸と体重減少

ヒアルロン酸は、中国で新しい資源食品として承認され(衛生部告示第12号、2008年)、使用されています食品添加物がまた、韓国では健康に良い食品、日本では食品添加物、米国、カナダ、イタリア、ベルギーではサプリメントとして使用されている。

母乳には生後1週間で最高レベルのヒアルロン酸が含まれていますが、その後2ヶ月で安定したレベルに低下します。一般的に、70キロの大人は約持っていますヒアルロン酸15 g日常的に分解され合成されていますヒアルロン酸は皮膚に経口摂取され、体内に過度に蓄積されません;ヒアルロン酸の90%以上が呼吸や尿中に排出されます[19]。ヒアルロン酸は減量のために使用されます。ヒアルロン酸がC57BL / 6に充ててネズミ」は用量200 mg / kg 8周间も発見されたあのヒアルロン酸は楽しい影響されたのはダイエットだけでなく体重減り、も減り脂肪組織血清LDL-cholesterol、総コレステロールやレプチンが、脂肪組織决问题低減も脂肪肝amelioratedです。したがって九字のhypothesised、ヒアルロン酸ダイエットの主な機構を通じ増加peroxisome proliferator-activated受容体を燃やす-α、抑制を燃やすのの-γ(20)。

2.2ヒアルロン酸と老化

ヒアルロン酸とヒアルロン酸結合タンパク質細胞老化に関与しています研究者たちは、ヒアルロン酸が生体内の組織学的変化とシワ指標を通じて、uv-b曝露による皮膚の損傷を治癒できることを発見しました。また、周りの高浓度ヒアルロン酸コラーゲンの表情を著しく影響、マトリクス金属プロテアーゼ(MMP-1) interleukでIL-1βとinterleukin IL-6タンパク質要因なくhyaluronan S-2とトランスフォーミング成長因子(出発-β1)。プロテオグリカンの減少は、cd44タンパク質と相互作用する遊離ヒアルロン酸断片の増加と、細胞外シグナル制御キナーゼerk 1/2のリン酸化をもたらし、胚性線維芽細胞の早期破壊をもたらす[21]。

4-メチルウンベリフェロンによるヒアルロン酸合成の阻害、あるいはmirnaによるヒアルロン酸s-2の標的は細胞老化を誘導し、ヒアルロン酸が皮膚老化に関与していることを示唆している[22]。さらに、老化したmscsと細胞周期マトリックスでは、主にヒアルロニダーゼの発現が低下しているため、ヒアルロン酸濃度が大幅に低下している[23]。in vitroでヒアルロン酸が酸化ストレスによって誘導される線維芽細胞老化を阻害する能力を考慮すると[24]。したがって、ヒアルロン酸は、正常なプロセスと病理学的プロセスの間に老化に関与している可能性があります。の役割のさらなる調査ヒアルロン酸の老化における疾患状態これらの疾患の発症機序の解明や治療法の開発に役立つ可能性がある。

2.3ヒアルロン酸と成長と発達

ヒアルロン酸は、様々なシグナル伝達経路を通じて細胞の成長に関与し、促進する。ヒアルロン酸遺伝子ha s2をノックアウトしたマウスでは、心臓と血管が異常に発達し、発生9.5週目には無傷の心内クッションが欠如して胚性致死に至った(td camenisch, 2000)。、腹腔3 ~ 8週間のヒアルロン酸の注射小腸の絨毛の長さと腺窩の深さ、結腸の腺窩の深さを増加させ、両方の上皮細胞の増殖。逆の結果がpep-1で得られた。pep-1はhaのレセプターへの結合を阻害する短いペプチドである。これらの結果は、内因性ヒアルロン酸が正常な小腸と結腸の成長を調節できることを示唆している。

ヒアルロン酸とその結合タンパク質線維芽細胞の増殖に関与していることが示されていますヒアルロン酸出発を促进-β1-mediated線維芽細胞核不拡散およびLMWヒアルロン酸または線維芽細胞を刺激オリゴ糖などhyaluronan拡散さまざまな条件の下示唆ヒアルロン酸は組織線維症に重要な役割を果たします。ヒアルロン酸笔切分化誘導myofibroblast、内皮細胞分化、chondrogenic差別化[25]やがて、ヒアルロン酸とネズミ腫瘍は壊死要因α-inducible良质のタンパク质や6抑制されるcardiomyocyte分化破骨細胞人間の骨髄間充織幹細胞に分化できるとして、。これらのデータは、ヒアルロン酸とヒアルロン酸結合タンパク質が細胞分化を複雑に制御し、この分化が細胞の種類と微小環境に関係している可能性を示唆している。

2.4ヒアルロン酸と免疫炎症

ヒアルロン酸とヒアルロン酸結合タンパク質は、炎症細胞の浸潤、炎症性サイトカインの放出、細胞移動を調節することにより、炎症と組織損傷の修復を調節します。したがって、ヒアルロン酸はヒトの疾患において免疫調節剤として作用する可能性があります[26]。合成ヒアルロン酸は、腸上皮細胞における抗菌ペプチドの発現を促進することがわかっている。ヒアルロン酸などの薬を口を母乳マウスdefensinの増加を誘導してHからβD2 homologueムー4 toll様レセプターを通じてβD3 (TLR4)やCD44タンパク质、、ヒアルロン酸cytokines培養細胞に対して、大腸粘膜上皮細胞は腸原性細菌salmonella typhimuriumに対する耐性が高いことが示された。ヒアルロン酸は細胞の増殖と炎症を調節します。

炎症の细胞みずみずしい素肌を活性化させ、金日成interleukin生産・- 6…IL-1腫瘍壊死因子(TNF -α)文書公表を通じてcytokinesと,LMW hyaluronan断片をそれによってhyaluronan合成部分のHB-EGF動作を通じてhyaluronanフィードバックの炎症応答線維芽細胞を含む遷移及び拡散を有する。ヒアルロン酸はrmaらによって報告されている。s.ヒアルロン酸rmaらは、ヒアルロン酸結合クルクミンがケラチノサイトの増殖を促進し、過酸化水素による酸化損傷を減少させ、傷の部位の細胞移動を改善したと報告した[25]。

ヒアルロン酸はプロバイオティクスによって利用することができます。プロバイオティクスは、ヒアルロン酸の前駆体であるn-アセチル- dグルコサミンを栄養素として使うことができ、kimら[27]は、ラクトバチルス・プランタルムk8のリセートが細胞からのヒアルロン酸分泌を有意に増加させることを発見した。lactobacillus lysatesは、インターロイキン4 (il-4)刺激によるth2応答を阻害してth1応答を増加させ、th1 / th2のバランスを制御するlactobacilliは、ヒアルロン酸の誘導とアトピー性皮膚炎の病変の減少に寄与した。

ヒアルロン酸とcd44は相互作用しますt細胞の活性化、th1産生、b細胞の活性化および制御t細胞の機能を調節する能力を有する。最近の研究では、cd44がガラクトースのアグルチニンと相互作用することにより、調節性t細胞の適応に機能することが示されている9[28]。

ヒアルロン酸とcd44好中球の接着と募集を調節します。好中球の移動を仲介するのは、好中球cd44ではなく内皮のcd44であり、ヒアルロン酸もまた、損傷に応じて炎症性小胞の産生を促進することができます。cd44- /-欠損マウスでは、野生型と比較してリンパ球はリンパ節に優先的に留まり、炎症反応により滑膜関節への侵入を遅延させた。cd44 /-欠損マウスは、非感染性肺炎損傷(アポトーシス性好中球のクリアランス障害を特徴とする炎症反応の連続)によって死亡する[26]。さらに、ha断片は樹状細胞の成熟に影響を与えることがあり、例えばlwm ha断片は樹状細胞の成熟を誘導するだけでなく、同種免疫をスイッチする。さらに、haオリゴ糖は樹状細胞の潜在的な活性化因子であり、低分子ha断片が細胞移動とその後のアレルギー修飾を促進するのを可能にしている。

さらに、リポ多糖の天然受容体であるtlr-4は、ヒアルロン酸受容体の一つである。TLR-4発動核転写因子NFタンパク質kB経路を介してこちらになります。1阳诱pro-inflammatory cytokines myeloid-dependent骨髄性分化ファクタMyD88経由で、もう1台はnon-myeloid-dependent増加MyD88経路はinterferon-induced pro-inflammatory遺伝子タイプI interferonsを介して[26]。

2.5ヒアルロン酸と癌

ヒアルロン酸は、細胞を支えるだけではありませんまた、親水性マトリックスは細胞の接着、移動、成長、分化を調節する(tc laurent, 1992)。これらの特性により、ヒアルロン酸は多くの病理学的プロセスに関与しています。例えば、癌では、ヒアルロン酸は腫瘍細胞の表面に保護膜を形成し、免疫細胞からの攻撃を受けにくくします。同時に、腫瘍細胞はより多くのヒアルロン酸を産生するか、あるいは成長因子やサイトカインを放出してヒアルロン酸の産生を誘導する。さらに、rosによって誘導されたヒアルロン酸断片はヒアルロン酸の効率的な発現に寄与している(r stern, 2006)。腫瘍細胞と間質細胞は、ヒアルロン酸ホモログを発現し、腫瘍および周囲の間質組織に蓄積するヒアルロン酸含有細胞外マトリックスを産生することができ、それによって癌細胞の転移を促進する[29]。

また、ヒアルロン酸はまた、線維芽細胞を調節しますそして腫瘍浸潤(q yu, 2000)。形質転換成長因子とチロシンキナーゼが活性化されると、ヒアルロン酸媒介性侵襲性細胞運動が調節される[27]。ヒアルロン酸を用いたプローブ細胞の不均一性分析の結果、浸潤性だが成長の遅い乳癌のサブタイプが同定された。ヒアルロン酸s2を過剰発現したトランスジェニックマウスから単離した線維芽細胞を分析したところ、その細胞は間質への侵入能力が高いことがわかった。ha s2遺伝子が間葉系細胞からノックアウトされると、浸潤性線維芽細胞の表現型が終了し、筋線維芽細胞の蓄積が排出され、肺線維化の発生が抑制される[30]。

2.6ヒアルロン酸と幹細胞の相関

のヒアルロン酸の相互作用幹細胞は造血幹細胞、mscs、多能性成人前駆細胞で研究されており、ヒアルロン酸とその結合タンパク質は、組織の損傷と修復プロセスを調節する能力を通じて、様々な幹細胞と相互作用する可能性があることを示唆している。幹細胞の分化過程で、ヒアルロン酸合成は13倍と24倍に増強されたが、これはおそらくヒアルロン酸s2の発現が増加したためであろう。ヒアルロン酸は、ヒト胚性幹細胞の分化過程における造血細胞の産生に必要である。ヒアルロン酸s2をノックダウンすると、ヒト胚性幹細胞の分化が阻害された。haオリゴ糖はインテグリンを調節することによって表皮細胞の幹細胞特性を高める。ヒアルロン酸は、cd44依存的なmscの移動を促進するcd44は、胚、間葉系、造血系および癌幹細胞を含む幹細胞のマーカーとして長い間使用されてきました。さらに、cd44は幹細胞の機能を調節する役割を果たしている可能性がある。最近の研究では、cd44はマスター幹細胞遺伝子ではないが、幹細胞の生成とその生態系における幹細胞の恒常性に寄与していることが示されている。ヒアルロン酸は、骨髄ヘルパー細胞の造血支持機能を調節するために必要であり、造血部位の組み立てに関与しています。

2.7ヒアルロン酸とアポトーシス

ブレオマイシンによる肺損傷ではヒアルロン酸はマウス肺上皮細胞を保護しますアポトーシスをから。高分子ヒアルロン酸は、ヒト上皮角膜細胞における紫外線誘導性アポトーシスと炎症を抑制します。真皮線維芽細胞は、ヒアルロン酸s1/3ノックアウトの存在下で高レベルのヒアルロン酸s2遺伝子発現の存在下では、ストレス誘発性アポトーシスに抵抗性を示し、ha s2が環境ストレス誘発性アポトーシスから真皮線維芽細胞を保護していることを示唆している。炎症細胞では、ヒアルロン酸がアポトーシスを誘導するようである。ヒアルロン酸はアポトーシスを誘導するようである。ヒアルロン酸はcd44を介して活性化t細胞にアポトーシスを誘導する。lmwヒアルロン酸- tlr4相互作用は炎症性好中球にアポトーシスを誘導する。ラットにヒアルロン酸を1600 kdaの分子量で投与すると、喫煙による好中球浸潤、肺浮腫、呼吸器アポトーシス、粘液栓が有意に減少した。このことは、高分子ヒアルロン酸が喫煙による肺損傷に対する治療効果を持つ可能性があることを示唆している。さらに、cd44分子特異的エピトープを架橋すると、in vitroで好中球アポトーシスが急速に誘発され、in vivoラットでは好中球依存性の腎障害が抑制された。

2.8細胞の移動と浸潤における役割

ヒアルロン酸は炎症細胞を仲介します炎症反応と組織損傷を調節するための移動。マウスの大腸菌肺炎では、cd44の欠乏は好中球移動の増加と肺損傷を引き起こす。tsg6は、急性炎症のin vivoモデルにおける好中球遊走の強力な阻害剤である。hyal1の過剰発現によって産生される外因性低分子ヒアルロン酸(lwmヒアルロン酸)は、樹状細胞の皮膚からの移動を促進し、その後tlr4依存的にアレルギー反応を変化させる。ヒアルロン酸とヒアルロン酸結合タンパク質は線維芽細胞の移動と平滑筋細胞の移動に役割を果たしている。ヒアルロン酸マトリックスの異常な蓄積は線維芽細胞の遊走を促進する。

特異的なサイズのhaオリゴ糖は、線維芽細胞の遊走と切除創修復を促進する。cd44とhmmrはともに、組織損傷時の線維芽細胞の移動に役割を果たしていることが示されている。さらに、筋線維芽細胞の遊走はヒアルロン酸によって調節される。これらの研究は、組織の損傷と線維化におけるヒアルロン酸の役割を示唆している。低分子ヒアルロン酸acid35と高分子ヒアルロン酸acid117は、乳癌4 t-1細胞とskbr3細胞の移動と浸潤に有意な差を示しました。健康な人には良いのです体内のヒアルロン酸のレベルは10 ~ 100μg / L、しかし、乳がん患者レベルは200 ~ 300μg /ほど高くL、や乳癌先進薬を試しに達する789-2343μg / L(1988えっクーパー)。高分子ヒアルロン酸は、低分子ヒアルロン酸に比べて、腫瘍球に大きな圧迫力を与え、がん細胞の増殖を防ぎます。低分子ヒアルロン酸は、転移性線維肉腫細胞浸潤のプロセスを促進することができます[9]。

3展望

過去数十年にわたり、ヒアルロン酸とそのヒアルロン酸受容体が集中的に研究され、ヒアルロン酸の使用が増加してきました。それでもなお、解決すべき問題がいくつか残っています。最初に解決すべき問題は、高分子量と低分子量のヒアルロン酸の定義です。高分子ヒアルロン酸と低分子ヒアルロン酸の区別については国際的なコンセンサスがなく、細胞に対するヒアルロン酸の生理学的効果の解明に問題があります。次に、高分子量ヒアルロン酸体の正常な恒常性をコントロールし、抗炎症・抗がん効果を発揮し、低分子ヒアルロン酸とオリゴヒアルロン酸は炎症・抗がん効果を発揮します。同じ受容体を使用していても、結果が大きく異なる場合、メカニズムはまだ不明です。さらに、ヒアルロン酸がどのように炎症と腫瘍細胞の発生と発生を正確に制御しているか;ヒアルロン酸の経口投与は、順番に人間の健康に影響を与える腸内細菌叢に影響を与えるかどうか;また、どのように修飾されたヒアルロン酸(例えば、硫酸化ヒアルロン酸)が、非修飾ヒアルロン酸とは異なる作用機序を持つのか、さらに解明する必要があります。これらの問題の解決策は、病気を予防し、人間の病気の治療のためのヒアルロン酸の使用を最大化するのに役立ちます。

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