構造に関する研究,性能,修飾およびヒアルロン酸の応用

ヒアルロン酸(hyaluronanヒアルロン酸HAグリコサミノグリカン(glycosaminoglycan)は、生物に自然に存在するグリコサミノグリカンである。1934年にアメリカのコロンビア大学のカール・マイヤーとジョン・パーマーによって牛のガラスユーモアから初めて単離された。彼らはそれを「hyalo-oid」と「uronic acid」[1]という言葉に由来する「ヒアルロン酸」と名付けました。その後、endre balazsは1986年に「hy aluronan」という用語を作り、多糖の国際命名規則に沿ってヒアルロン酸を様々な分子形(酸と塩を含む)に命名した[2]。ヒアルロン酸は、細胞マトリックスと様々な組織の重要な構成要素であり、そのような細胞の増殖、移動、分化を制御するなど、さまざまな重要な生理機能を持っています;天然保湿で関節を潤滑して軟骨を保護する。タンパク質合成規制である。調整炎症反応;調整免疫機能;創傷治癒の促進などです

ヒアルロンacid' s独特のviscoelasticity生体適合性と分解性から、眼科手術補助剤、手術後の抗接着剤、創傷治癒・再生補助剤、薬物担体、組織工学的足場材など、生物医学分野で広く応用されています。この記事では、ヒアルロン酸の構造、特性、化学修飾方法について説明し、生物医学分野におけるヒアルロン酸の応用の現状について説明します。ヒアルロンacid'のユニークな構造特性と優れた特性は、それが生物医学分野で非常に有望なアプリケーションを持っていることを意味します。このレビューの目的は、研究者の育成です'それの包括的なアカウントを提供することにより、ヒアルロン酸への関心、および新規ヒアルロン酸バイオメディカル材料の設計のためのいくつかのガイダンスを提供します。

1ヒアルロン酸の構造、性質、生理機能

1. 1ヒアルロン酸の化学構造

ヒアルロン酸はグリコサミノグリカン(別名ムコ多糖)ファミリーに属する。他のグリコサミノグリカンと同様に、ヒアルロン酸はアミノヘキソースとヘキスロン酸の2糖が繰り返し結合した高分子量の直鎖多糖である。しかし、唯一の非硫酸化グリコサミノグリカンであり、核内タンパク質と共有結合してプロテオグリカンを形成しない唯一のグリコサミノグリカンである。ほとんどのグリコサミノグリカンとは異なり、ヒアルロン酸は細胞ではなく膜タンパク質によって細胞膜上で合成される#39; sゴルジ装置[3]。自然の二糖类部ヒアルロン酸はD-glucuronic酸N-acetyl-D-glucosamine人で構成され、不健全化の可能性について詳細βによって−1、3 glycosidic債券と二糖类部深いβ1、4 glycosidic債券すなわち[(1→3)-β-D-GlcNAc -(1→4)-β-D-GlcUA -](図1参照)に及ぶ分子量10 7ダていた[4]。糖質も採用β-configurationをヒドロキシ、carboxyl、acetamido hydroxymethyl団体e-bonding配置となりをヒアルロン酸とても安定した精力的なのである。

1. 2ヒアルロン酸の性質

ヒアルロン酸白色の非晶質で、臭いがありません。吸湿性が高く、水には溶けますが、有機溶媒には不溶です。ヒアルロン酸の分子構造における親水基はすべて糖環の平行な位置にあり、疎水性の水素原子はアキシアル方向の疎水性領域を形成している。分子鎖中の単糖分子間の水素結合により、ヒアルロン酸分子鎖は空間的に剛直な円柱状のらせん構造を形成しています。水溶液中では、ヒアルロン酸分子が伸縮したランダムなコイル構造を形成します。低濃度では、これらのヒアルロン酸鎖もまた互いに絡み合い、独特のレオロジー特性を持つ連続的な三次元ネットワーク構造を形成します。水分子は、ヒアルロン酸分子が水素結合を介して形成するネットワーク内に固定されており、容易に失われません。研究によると、ヒアルロン酸は自分の重さの約1000倍の水を吸着することができ、自然界で最も優れた天然の保水性物質です。1%溶液はゲルを形成することができますが、圧力下で容易に流動し、注射針の狭い通路を通過することができます。これは擬似プラスチック材料である。ヒアルロン酸溶液の並外れたレオロジー特性は、理想的な潤滑剤であり、ほとんどの組織の表面を分離し、互いにスライドさせることができます。

1. 3 .ヒアルロン酸の分解

劣化ヒアルロン酸体内では、グリコシド結合が、主に酵素加水分解とフリーラジカル分解によって切断される脱重合プロセスとして見ることができる。体内におけるヒアルロン酸の酵素分解は、主に、hyal-1、hyal-2、hyal-3、hyal-4、hyal-p1、ph-20の6つのメンバーからなるヒアルロニダーゼファミリーによって行われています[5]。その中で最も活性の高い酵素はhyal-1とhyal-2である。hyal-2(細胞膜上)は高分子ha (>1 mda)を20 kdaの断片に切断する。HYAL-1 (lysosomes)次に手刀断片tetrosesににより、monosaccharidesに変換することがさらに、他の酵素の動作(例えばβ-glucuronidase、β-N-acetylglucosaminidase)。これらの分解生成物は、人体に存在する天然物質であるため、彼らは身体に参加することができます'の独自の除去プロセス。一方、組織の炎症などによって生成されるフリーラジカルもグリコシド結合を切断することでヒアルロン酸の酸化分解を引き起こします。ヒアルロン酸の異化は、in situ(例えば、細胞外マトリックス)、細胞内、リンパ節で起こる。長鎖ヒアルロン酸は酵素とフリーラジカルによってその場で分解され、より小さなヒアルロン酸オリゴ糖を生成します。これらのオリゴ糖は細胞内やリンパ節で代謝され、最終的に循環系に入り、肝臓や腎臓で除去される[6]。

1. 4ヒアルロン酸の生理機能

ヒアルロン酸細胞外マトリックスの重要な構成要素ですかつてヒアルロン酸は、単純な空間充填物質と考えられていましたが、徐々にその重要性が認識されるようになりました。高い吸水性のため、ヒアルロン酸の人体における主な役割は、構造的な支持と保湿です。細胞やその他の細胞外マトリックス成分(コラーゲンやエラスチンなど)に潤滑剤や衝撃吸収剤を供給するとともに、組織の水分バランスを調整し、細胞の移動や増殖に適した環境を提供します。ヒアルロン酸はまた、その骨格に多数の負に帯電したカルボキシル基を持ち、イオン交換体として働き、細胞の周囲の陽イオン濃度を調節することができる。また、ヒアルロン酸はシグナル分子としても機能し、細胞外マトリックスや細胞膜上の様々なタンパク質受容体に結合することにより、細胞のシグナル伝達に関与し、細胞の増殖、移動、分化、接着を含む様々な細胞活動を調節しています。このように、ヒアルロン酸は身体の生理機能を調節する役割を果たしています。例えば、ヒアルロン酸はcd44受容体に結合することによって炎症部位の白血球の凝集を促進し、それによって身体を促進することができます#39;の免疫抗炎症効果[7]。

この信号調整の効果ですヒアルロン酸その分子量に関連しており、分子量の異なるヒアルロン酸が異なるシグナル経路を引き起こす。一方、低分子ヒアルロン酸(<100 kda)は逆に炎症、免疫刺激、瘢痕形成、血管新生を促進します[8]。この違いの原因はまだ不明である。一つの仮説は、高分子ヒアルロン酸は受容体タンパク質を細胞膜に凝集させる効果があるのに対し、低分子ヒアルロン酸はその効果がない[9]ため、受容体活性に差が生じ、異なる生理機能が生じるというものです。

ヒアルロン酸インテリジェント保湿因子で、周囲の相対湿度に応じて水分吸収を調整し、細胞や組織の水分バランスを調整します。肌の中では、この高保湿ヒアルロン酸がコラーゲンやエラスチンとともに水分含有量の高い細胞外コロイドマトリックスを形成し、肌に弾力と弾力を与えます。同時に、ヒアルロン酸にはフリーラジカルを除去する効果もあります。前述したように、フリーラジカルはヒアルロン酸を酸化したり分解したりすることができますが、ヒアルロン酸はこの分解反応を利用して体内のフリーラジカルを急速な代謝によって除去します。

ヒアルロン酸は滑液の主成分でもあり、その高い粘弾性は関節の保護に重要な役割を果たしています。これは、歩行などの低衝撃周波数で粘性液体であり、組織間の摩擦を減少させる。応力の衝撃を緩和する、走行などの高い衝撃周波数で弾性液体;また、荷重をかけたゲル状エラストマーが緩衝材の役割を果たし、関節への圧力を軽減する[10]。

ヒアルロン酸また、組織の創傷治癒を促進する役割を果たしており、このプロセスの主要な化合物として認識されています。免疫応答の活性化と調節、血管新生の促進、細胞の増殖と移動に重要な役割を果たしています。炎症期には、高分子ヒアルロン酸が増加し、水を吸収して膨張し、細胞の移動に適した多孔質の足場を形成し、好中球の移動を阻害し、炎症反応を低下させます。増殖段階では、haオリゴ糖は血管新生と線維芽細胞の創傷組織への移動を促進し、そこで新しい細胞外マトリックスを構築する。再建期において、ヒアルロン酸は瘢痕形成を調節する[11]。

2ヒアルロン酸の工業生産

ヒアルロン酸ヒトの臍帯、関節滑液、皮膚、胸部リンパ液、硝子体液、および鶏の櫛を含む動物の様々な組織の細胞マトリックスおよび潤滑液に広く見られます。鶏のくしは現在、最も高いヒアルロン酸含有量を持つことが判明した動物組織です(表1参照)[4]。ヒアルロン酸の抽出プロセスは、一般的に、均一化、抽出、沈殿、不純物除去といった一連のプロセスを経て、高純度のヒアルロン酸を得ることができます。抽出法はプロセスフローが単純であるが、原料の限られた供給源、効率の低さ、コストの高さなどの制約から、徐々に発酵法に取って代わられている。

微生物発酵を利用して調製するヒアルロン酸1970年代に初めて登場しましたが、日本の資生堂がヒアルロン酸の生産にストレプトコッカス発酵を使用することを初めて報告したのは1985年でした。これが生物学的発酵法の開発につながり、それが徐々に従来の動物組織抽出法に取って代わり、今日のヒアルロン酸生産の主流の国際的な方法となっています[12]。現在、商業的に生産されているヒアルロン酸株には、streptococcusとbacillus subtilisがあります。

3ヒアルロン酸の化学修飾

居住時間は純粋なヒアルロン酸人体は比較的短く、皮膚や関節に注射してから24時間未満の半減期があります[13]。これは生物医学分野での応用を大きく制限している。しかし、ヒアルロン酸は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、および脱アセチル化によって露出したアミノ基を含む複数の活性基のために、さらに化学的修飾を受けることができ、より優れた機械的強度、レオロジー特性、および酵素加水分解に対する耐性などを与えることができます。

3.1 Carboxyl修正

3.1.1ハッシュAmidation反応

カルボキシル基ヒアルロン酸カルボジイミド、2-クロロ-4,6-ジメチル-1,3,5-トリアジン(cdmt)、2-クロロ-1-メチリオドピリジン(cmpi)、1,1,1&によって活性化することができる#39;-カルボニルジイミダゾール(cdi)などを活性化させ[14~17]、アミノ化合物と効率よく反応させてアミド結合を形成させる(図2参照)。反応機構は、edcの活性化カルボキシル基がo-アセチルイソウレア中間体を形成し、次にアミノ基が求核攻撃を行いアミド結合を形成する。O-acetylからisourea中間にもなりやすい快速並び替えと反応すると、水は厩の副産物のN-acetylurea N-acetylureaの形成を促进を防ぐためN-succinimide (NHS)またはhydroxybenzotriazole (HOBT)を形成するときに加える活性化馬屋hydrolysis-resistant中間(図3参照)[18]。

一方、edc活性化反応の最適phは3.5~4.5で、アミノ基は高いpk a値を示します。これらのph条件下では、プロトン化したアミノ基の求核性が低下し、活性化したカルボキシル基との反応性も低下する。アミノ酸を低pk a (pk a≈2~3)のヒドラジドに置換すると、反応性が向上する[19]。ヒアルロン酸ジェルジヒドラジドを架橋剤として調製したものは、より強い機械的特性を有する。过剰adipoyl時だけのことではdihydrazide (ADH)を用いて、ヒアルロン酸と反応monofunctionalization反応発生すると書かれているだけ、形成安定したヒアルロンacid-ADH派生するための反応などヒドラジドの現場を保持するさらにfunctionalization(図2参照)が、実際に多くのヒアルロンacid-drug前兆ヒアルロンの反応によってacid-hydrazide抗imine-activated薬を投与し中間の反動ヒアルロン酸そのものよりヒアルロン酸が直接使用されるときの主な副生成物は、n-アセチル尿素であるため。

3. 1. 2エステル化

アミノ酸化合物との反応に加えて、ヒアルロン酸のカルボキシル基は、脂肪族や芳香族アルコールとエステル化反応を起こすこともあります。上述の活性化試薬は、ヒアルロン酸カルボキシル基のエステル化を触媒するのにも用いられる。活性化されたヒアルロン酸は、自身のヒドロキシル基と架橋反応を起こし、自己架橋ゲルを形成することもできます(架橋構造は架橋剤を含みません)。アルコールによるエステル化に加えてヒアルロン酸また、ハロアルカンやエポキシドと反応してエステル結合を形成することもできます(図4参照)[20,21]。

3. 2ヒドロキシ修正

3. 2. 1物

ヒアルロニダーゼが存在するため、人体における天然ヒアルロン酸の半減期は比較的短い。そのため、市販されている様々なヒアルロン酸充填剤は、一般的に化学的架橋剤を使用して、酵素による加水分解に対する耐性を高め、体内での保持時間を延長しています。1964年、laurentら[22]はヒアルロン酸の架橋反応を初めて報告した。彼らは架橋剤として1,2,3,4-ジポキシブタンを用い、ph 13-14の強アルカリ性条件下で反応を起こした。現在、世界の主要メーカーで使用されている架橋剤には、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(bdde)、1,2,7,8-ジポキシクタン(deo)、ディビニルスルホン(dvs)などがあります(図5参照)[23]、ヒアルロン酸物。エーテル化は一般的に強アルカリ性の条件下で行われます。ここで、ヒドロキシル基は脱プロトン化(pk a≈10)を受けて求核性の強い酸素アニオンを形成し、脱プロトン化したカルボキシル基に求核性を優先的に付加してエーテル結合を形成する。酸性条件下(ph 2~4。図5に示すように、ヒドロキシ基の脱プロトン化が減少し、エステル結合は主に負電荷を帯びたカルボキシル基がエポキシ基に衝突することによって形成される(図5参照)[24]。しかし、富畑と井田[25]は、弱酸性と中性(ph = 4.7, 6.1, 8.0)の条件下でも、生成物はエーテルに支配されることを発見した。

3. 2. 2エステル化

のヒドロキシル基ヒアルロン酸また、活性化カルボン酸、無水物、および酸塩化物などの活性基とエステル化反応を起こすことができます。例えば、coradiniら[26]は、ピリジンまたはジメチルアミノピリジン存在下で、ヒアルロン酸のトリメチルピリジン塩のヒドロキシ基と反応してヒアルロン酸-酪酸前駆体を形成するために、無水物酪酸の使用を報告している。このヒアルロン酸-酪酸前駆剤は、酪酸の本来の薬理作用を保持するだけでなく、細胞による酪酸の取り込みを促進し、腫瘍細胞の増殖を阻害する酪酸の作用を改善します。実際、ヒアルロン酸-酪酸はcd44受容体の仲介の下、mcf-7ヒト乳癌細胞に完全にエンドサイトーシスされ、腫瘍を標的とすることは比較的明らかである。

3. 2. 他反応三

のヒドロキシル基ヒアルロン酸また、グルタルアルデヒドと架橋反応してヘミカリックスを形成するなど、他の反応も起こすことができる[26]。この反応はアルデヒド基を活性化し、反応を触媒するために酸性条件を必要とする。しかし、結果として得られるヘミケタールは酸性条件下で加水分解されやすいため、架橋生成物を安定化させるためには反応の最後に中和が必要である[27]。さらに、ヒアルロン酸のヒドロキシ基も臭化シアンによって活性化され、アミン化合物と水相で反応してカルバメートを形成することができます[28]。

3. 3番目のアメーバとアメーバ

アセチル基がonで脱アセチル化された遊離アミノ基ヒアルロン酸また、修飾反応の活性部位としても使用できます。活性化カルボン酸と反応してアミド化合物を形成したり、自身のカルボン基と自己架橋してゲルを形成することもある。しかし、脱アセチル化は、軽度の条件下でもヒアルロン酸の分解を引き起こす[29]ため、この方法は一般的にヒアルロン酸修飾には使用されていない。

3. 4   複雑な修正

ヒアルロン酸はまた、他の素材と組み合わせて使用することもできます。例えば、ヒアルロン酸とキトサン静電相互作用によってナノ粒子を形成するために結合することができ、papainをロードし、新しい界面活性剤を形成するために使用することができる[30];ヒアルロン酸とゼラチンは乳化と凝固によって結合することができ、滑らかでしわのある多孔質のマイクロスフィアは、異なる後処理方法によって得られる[31];ヒアルロン酸とヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせは、酵素加水分解に対するゲルの耐性を向上させることができます[32,33];ヒアルロン酸とコラーゲンの組み合わせは、より良い機械的特性を与えます。

3. 5金属団地

ヒアルロン酸oおよびn原子が豊富で、fe3 +、zn2 +、cu2 +、ni2 +などの様々な金属イオンとの配位結合を形成することができます。協調性は溶液中のヒアルロン酸の構造を変化させ、より生物学的な機能を与えます[34]。例えば、gedeon richterのcuriosin gelは、ヒアルロン酸とzn2 +の複合体で、ヒアルロン酸の構造をランダムコイルから球状構造へと調整し、結合した水分子層の厚さを減少させ、結合をより安定にします。臨床試験は、このゲルが効果的に創傷治癒を促進し、創傷感染を防ぐことができることを示しています。

4ヒアルロン酸とその誘導体の生物医学的応用

ヒアルロンacid's独自の特性により、幅広い生物医学用途に適しています。balazs[35]では、ヒアルロン酸とその誘導体の臨床応用を5つのカテゴリーに分けています。

(1)粘度外科:脆弱な組織を保護し、眼科手術などの外科手術のためのスペースを提供する;

(2) viscoaugmentation:皮膚、括約筋、声帯、咽頭組織などの組織空間の充填と拡張;

(3)粘度分離:手術や外傷によって損傷した結合組織の表面を分離し、接着や過度の瘢痕化を防止する。

(4)粘性補給(粘性補給):関節炎の潤滑油を交換するなど、組織液を交換または補充して痛みを和らげる;

(5)粘性保護(ビスコース保護):健康な組織表面を乾燥や有害な環境の影響から保護し、組織表面の治癒を促進する。

4.1眼科

ヒアルロン酸目の主要なコンポーネントです'の硝子体のユーモアとは、主に白内障の手術や眼内レンズの移植などの操作中に失われた硝子体のユーモアを交換するために眼科手術で使用されます。一方、ヒアルロン酸は、角膜上皮を保護し、機械的衝撃を緩衝し、目の前室の適切な深さと形状を維持し、眼内組織を保護し、硝子体脱を防止し、手術を容易にするために、眼科手術において粘弾性保護剤としても使用されています[36]。ヒアルロン酸はドライアイ症候群の治療薬の主成分でもあります。それは効果的に涙膜破裂時間を延長し、ドライアイ症候群患者の瞬きの数を減らし、乾燥、刺激、かゆみ、および痛みの症状を緩和することができます。

4. 2肌を願いたい

ヒアルロン酸広く皮膚組織で発見されている天然の保湿剤であり、その濃度は2に達することができます。5 g / L。加齢とともに皮膚に含まれるヒアルロン酸の量が徐々に減少していくと、真皮の水分が減ってシワが深まり、弾力が失われていきます。ヒアルロン酸は、その高い粘弾性、可塑性、生分解性、良好な生体適合性、そして種特異性の欠如から、顔の老化治療のための皮膚充填剤として広く使用されています。国際美容整形外科学会(isaps)の統計によると、ヒアルロン酸フィラーの使用件数は、低侵襲美容治療の中でボツリヌス毒素に次いで2番目に多いそうです。しかし、人体の天然ヒアルロン酸の維持サイクルは非常に短く、充填と改質の長期的な効果を保証することはできません。したがって、ヒアルロン酸の酵素加水分解に対する抵抗性を高め、体内での保持時間を延ばすために、物理的または化学的な架橋保護法が一般的に使用されています。

4. 3抗接着と創傷治癒

術後の組織の癒着は外科手術の大きな問題であり、長期的に深刻な臨床合併症を引き起こし、手術結果に影響を与え、患者さんに苦痛と不便をもたらします。多くの研究により、ヒアルロン酸が接着を防ぎ、創傷治癒を促進する上で重要な役割を果たしていることが示されています。のメカニズムヒアルロン酸(1)物理的な遮蔽を介して組織を分離し、また、炎症メディエーターと細菌を遮蔽することができ、保護の役割を果たしている;(2)フィブリンの分解を促進し、cd44受容体の発現を刺激しながら、間葉系細胞の増殖を促進する;(3)マクロファージの机能と活性を高め、コラーゲン合成を調節し、フィブリンの沈着を減少させ、創傷治癒を促進し、瘢痕形成を減少させる;(4)机械的損傷を減少させ、潤滑と水分を提供するために、組織の表面に保護膜を形成する;(5)吸収膨張して出血点を圧縮し、出血を抑制する[38]。

上皮細胞成長因子(EGF)、線維芽細胞成長因子(bFGF)などが現在広く使われて肌傷修理しかしこれらの製品は普通の形で高野粉、使用前は冷冻保存がされる必要があり、うえに移り変わりがので毎日の適用を繰り返すが必要である。山本らは、高分子量ヒアルロン酸と低分子ヒアルロン酸の二層創傷被覆について報告した[39]。高分子量架橋ヒアルロン酸がサプリメントと低分子ヒアルロン酸の上層を形成するlow-molecular-weightヒアルロン酸アルギニン、ビタミンc誘導体、egfが下層を形成する。実験結果は、この創傷補助物質がegfの活性を維持し、血管内皮増殖因子(vegf)と肝細胞増殖因子(hgf)の放出を促進することを示しています。

4. 4関節炎

ヒアルロン酸関節軟骨と滑液の主成分です。正常な、健康な関節では、動きはほとんど摩擦のない、痛みのない行うことができます。しかし、関節疾患の治療で退行性関節炎やリューマチ関節炎が起これなどへのヒアルロン酸の集中synovial液が減り、分子量が減り、軟骨も汚濁や壊れて苦しめになり、関节の动きが硬直bone-on-bone摩擦のため外因性高分子ヒアルロン酸を関節に注入することで、滑膜液を正常な状態に回復させ、軟骨の緩やかな自然修復を促進します。同時に、注入されたヒアルロン酸は、関節腔の生物学的環境を改善し、内因性ヒアルロン酸の合成を促進し、関節機能を改善します。しかし、体内のヒアルロン酸の半減期が短いので、関節病変の治療のために繰り返し、頻繁な注射が必要です#苦しん39;s。最近、jordanら[40]は、ヒアルロン酸とキトサンの混合物から作られた新しいタイプのゲルを報告した。キトサンの添加は、ヒアルロン酸の抗分解能力を高めるだけでなく、治療効果も向上させた。この研究は、関節疾患の治療のための粘性ヒアルロン酸サプリメントを改善するための新しい方向性を提供します。

近年、この粘弾性補助療法が関節炎の治療に有効かどうかについての議論がありました。2013年に米国整形外科学会が発行した" evidence-based guidelines for the treatment of knee osteoarthritis "の第2版では、症状のある膝変形性関節症の治療にヒアルロン酸は推奨されないと明確に述べられています。彼らは、多くの研究は、高分子量の効果を示しているがと考えていますヒアルロン酸変形性関節症の治療については、対照と比較して統計学的に異なるが、この差は臨床的に重要な差の最小値(mcii)基準を満たしていないため、臨床的に有意な差はない。

4. 5麻薬キャリア

ヒアルロン酸良好な生体適合性、高い親水性、高い粘弾性、分解性および細胞表面受容体(cd44およびrhammなど)への特異的結合により、薬物キャリアとして使用される可能性がある。一方、ヒアルロン酸の化学構造から、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アセチル化アミノ基など複数の反応部位を持ち、様々な化学修飾法を用いて薬剤前駆体や担体を構築することができます。現在、ヒアルロン酸を建立するその派生でに惯れてしまった薬物伝達システムに、あれこれ薬など非ステロイド性抗炎症剤、薬物anti-tumorタンパク質ペプチドジーン薬、著しく延長ことが出来る麻薬のの血行滞留時間吸収率増加セルラー—バイオアベイラビリティー改善麻薬投与します、量を低減[8 41]の副作用を減らすことができる。仲ら。[42]reduction-sensitiveの年間報告を発表した、可逆取り込んだヒアルロン酸ナノ粒子構成ヒアルロンacid-lysine-lipoic酸(HA-Lys-LA)岸から遠ざかって行く債券によって取り込んだれ懐炉債券1の煤油炉で4-dithio-D、L-threitol (DTT)煤油炉、麻薬doxorubicin (t)は取り込んだのを高める滞留時間社債懐炉する麻薬生理環境です

このナノキャリアは、表面にあるヒアルロン酸を介して、doxに抵抗性のあるヒト乳がん細胞mcf-7の表面に過剰発現しているcd44受容体に特異的に結合し、薬剤の細胞への取り込みを増加させる。その後、腫瘍細胞で過剰に発現しているグルタチオンによるジスルフィド結合の切断を触媒することによって薬剤を膨張させて放出し、腫瘍の成長を効果的に阻害する(図6)。彼らはaを設計して合成したヒアルロンacid-poly(ジメチルアミノエチルメタクリレート)(hpd)は、ポリマーをsirna送達体としてグラフトし、ジスルフィド結合を介して架橋した。in vitro実験では、架橋されたsirna複合体(c-sirna-hpd)がより安定であり、cd44を過剰発現している黒色腫細胞によってより効果的に取り込まれ、sirna導入効率が向上することが示されている。in vivo実験では、c-sirna-hpdをマウスに全身投与した後、腫瘍に選択的に蓄積することが示されており、その腫瘍を標的とする特性が実証されている。

4. 6細胞組織工学

組織工学は1980年代に登場した新しい学際的な分野であり、近年組織および臓器再生医療の研究のホットスポットとなっている。ヒアルロン酸人体の多くの組織の重要な構成要素であり、細胞外マトリックスの主要な構成要素です。細胞の増殖、移動、分化に影響を与え、創傷治癒を促進するため、組織工学のための理想的な原料です。しかし、ヒアルロン酸ゲルの機械的性質が弱く、膨潤性が高く、表面構造が滑らかで、酵素加水分解に対する抵抗性がないことも、組織工学への応用を制限しています。そのため、組織工学の足場としての利用可能性を高めるためには、その欠陥を補うために必要な化学修飾が必要である。1つの良い方法は、相互を補完するために複数の材料の利点を組み合わせることができる複合のための他の生体材料を選択することです' s及ばなかった点です例えば、アルギン酸ナトリウムとヒアルロン酸は架橋して多孔質の複合ゲルを形成することができます。ポリマーの濃度と2つの多糖類の比率を調整することによって、複合ゲルの膨張速度、多孔性、酵素加水分解に対する耐性を制御することができ、それによって細胞の付着と増殖のための良好な生物学的環境を提供することができる[44]。

4. 7バイオミメティックス

医薬品のハイスループットスクリーニングは、一般的に2次元のin vitro細胞学的評価によって行われますが、実際のin vivoの結果とは大きく異なります。3 dスキャフォールドを使って細胞の微小環境をシミュレートすることは、より現実的な条件に沿っています。ヒアルロン酸細胞外マトリックスの重要な構成要素であり、それを用いて三次元培地を構築することは、細胞のin vivo成長環境を模倣するために、より適しています。ヒアルロン酸自体はマイナスに帯電しており、細胞の接着を妨げているため、細胞の接着を促進するために他の生体材料と組み合わせる必要があります。zhangら[45]は、ヒアルロン酸とキトサンを用いて、抗腫瘍薬のハイスループットスクリーニングのための3 d培養媒体として、u-118mgヒト悪性神経膠腫細胞の細胞外マトリックス微小環境を再現するための3 d多孔質足場材料を構築した。2 d培地に比べ、ヒアルロンacid-chitosan足場文化媒体ががんの目玉焼きの形成を促进しおよびupregulate CD44颜にnestin、Musashi-1、GFAP HIF-1αの蛋白质です。

5結論

ヒアルロン酸1950年代後半にヒトの薬として初めて使用されて以来、60年以上の歴史があります。その特殊なレオロジー特性と生理機能により、ヒアルロン酸は生物医学分野で広く使用されています。これまでのところ、新しいヒアルロン酸誘導体の設計に関する研究は大きな進歩を遂げており、バイオメディカル用途のギャップを埋めるために、ますます多くのヒアルロン酸製品が開発されています。この論文では、ヒアルロン酸の構造特性、合成修飾、生物医学的応用について概説します。しかし、ヒアルロン酸の生理的機能についてはまだ多くの未解決の問題があります。現在、市販されているヒアルロン酸生体材料にはまだ欠陥があり、バイオメディカル分野でのヒアルロン酸のより広範な応用を促進するためにはさらなる改善が必要です。

参照

[1]マイヤーk パーマーJWでる  J Biol lg化学 1934年 107: 629 ~ 634。

[2] balazs ea、 ローランTC、 Jeanloz RW。  逃れJ 1986年 235: 903 ~ 903。

[3] weigel ph, Hascall VC、 Tammi M。  J Biol lg化学 1997年 272: 13997 ~ 14000。

[4]コーガンg Soltes L, 厳しいR。 P Gemeinerです。  Biotechnol Lett、 2007年 29日: 17 ~ 25。

[5] csoka ab 霜GIに対し、 厳しいR。  マトリクスBiol 2001年 20: 499 ~ 508。

[6] De K Boulle Glogau R, 河野T, ネイサンM A Tezel Roca-Martinez J-X、 Paliwal S Stroumpoulis D  Dermatol Surg、 2013年 39: 1758年~ 1766の養子となる。

[7] termeer c, Sleeman金氏 サイモンJC』でした  トレンドImmunol 2003年 その24: 112 ~ 114。

[8] schante ce, 佐伯G Herlin C Vandammeタスクフォース(TF)。  Carbohydr Polym、 2011年 85: 469 ~ 489。

【9位】江d 梁J ファンJ 禹相虎(S 陳S 羅Y Prestwich上手い Mascarenhas MM Garg HG、 クインダ、 ホーマーRJ ゴールドスティンDR Bucala R, 李)PJ Medzhitov R, PW貴族。  Nat Medです 2005年11月 1173年(1179年)~。

【10】凌peixue、何yanli、張清。^『食と薬』2005年、7:1 ~ 3:3。

【11】jin yan, li dawei, zhu meihua, chen jianying。^「food and drugs, 2014, 16/373 ~376」。food and drugs . 2014年3月16日閲覧。

【12】崔淵、段謙、李延徽長春科学技術大学紀要(自然科学編),2011,34:101~106。

[13]ブラウン父は言った ローランUBG、 迷う余地JREん  Exp Physiol、 1991年 76 125 ~ 134。

[14] Danishefsky I, Siskovic E  Res Carbohydrい、 1971年(昭和46 16: 199 ~ 205。

【15位】A Magnani Rappuoli R, Lamponi S Barbucci R・  polym adv technol 2000年 11: 488 ~紀元前495。

[16] Kフォルケ・ベリイマンで Elvingson C Hilborn J Svensk G バウデンTない  生体高分子の 2007年 8: 2190 ~ 2195。

〔17〕casta diva D Topai。  WO2000001733A1。 2000.

[18] Bulpitt P Aeschlimann D  j biomed mater res, 1999年 47: 152 ~ 169。

[19] Pouyani T, Prestwich委ねます"  Bioconjugate lg化学 1994年 5: 339 ~ 347だった。

【20 Pelletier S】 ヒューバート・プリムラーによってP Lapicque F Payan E Dellacherie E  Carbohydr Polym、 2000年 43系統 343 ~ 349。

[21] Bencherif SA, A Srinivasan Horkay F Hollingerジョー K Matyjaszewski ミッチェル・リヴィングストン・ウォッシュバーン番  生体材料を使い、 2008年 29日: 元文4年(1739年)~ 1749。

[22]ローランTC、 K Hellsing Gelotte B  スカンジナビア化学協会 1964年 18: 274 ~ 275よーい

【23】君健、瑞枝李。cn 102321258bするものである。2012.

[24] de belder an Malson T  US4886787A。 1985.

[25]やがてK Tomihata 「いかだ」ちょうだい  生体材料を使い、 1997年 18: 189 ~ 195。

[26] Coradini D Pellizzaro C Miglierini G Daidone MG、 Perbellini。  Int J がん 1999年 81: 411 ~ 416。

【27】コリンズ氏MN Birkinshaw C  j appl polym sci, inc。 2007年 104: 3183 ~ 3191白岩。

【28】表にMlcochova P Bystricky S シュタイナーB Machova E Koos M Velebny V Krcmar M。  Biopolymers、 2006年 82: 74 ~ 79

[29] Crescenzi V A Francescangeli Segreアル、 Capitani D Mannina L, Renier D 先生を見つけDなぁ。  Macromol Biosci、 2002年 2: 272 ~ 279だった。

[30] zhao d, wei w, zhu y, sun j, hu q, liu x。  ^『仙台市史』通史編、仙台市、2015年、558 - 567頁。

【31】zhou z, he s, huang t, peng c, zhou h, liu q, zeng w, liu l, huang h, xiang l, yan h。  ^ポリム・ブル、2015年、72:713 ~723頁。

【32】健君、李瑞智。CN 102492180Bするものである。2014.

【33】健君、李瑞智。CN 102911380Aするものである。2013.

[34]金燕、凌peixue、張天民。^『日本生物工学会誌』日本生物工学会、2008年、29 - 29頁。

[35] garg hg, hales ca . chemistry and biology of hyaluronan, uk: elsevier, 2004, 415-455。

[36] zhang lei, wu di, sun wei, sun junde。2006年日刊微生物学、26:100-103。

【37】龐蘇丘、周金生、陳秋夏。^アポロドーロス、2003年5月15日、252頁。

[38]凌peixue、関華史。中国医薬ジャーナル、2005年、40:1527-1530。

[39]山本、 清水N 「黒柳Y。  J Artif機関 2013年 16: 489 ~ 494。

[40] Kaderli S Boulocher C Pillet E Watrelot-Virieux D Rougemontアル、 ロジャーT, Viguier E Gurny R, Scapozza L, ジョーダンO。  int・j・ファム 2015年 483: 158 ~ 168。

[41] zhang wei, yan cui ' e。化学進歩、2006年、18:1684~1690。

[42] zhong y, zhang j, cheng r, deng c, meng f, xie f, zhong z . j controlled release, 2015, 205: 144 - 154。

[43] yoon hy, kim hr, saravanakumar g, heo r, chae sy, um w, kim k, kwon i c, lee jy, lee ds, park jc, park jh。  ^ a b c d e f g h i j controlled release, 2013, 172: 653~661。

[44] chen y h, li j, hao y b, qi j x, dong ng, wu c l, wang q . j appl polym sci, 2015, 132: 41898。

[45] florczyk sj, wang k, jana s, wood dl, sytsma sk, sham jg, klevit fm, zhang m . biomaterials, 2013, 34: 10143 - 10150。