ツボクサエキスの有効成分調製技術に関する研究

ツボクサはasiatica (l)都市。 is the dried whole herb of the plant Centella asiatica (L.) Urban. in the family Apiaceae. Its active ingredients are mainly triterpene saponins and their derivatives [1], such as asiaticoside, madecassoside and madecassic acid, of which asiaticoside has the highest content. Asiaticoside has various pharmacological effects, such as promoting wound healing, treating scars, inhibiting breast hyperplasia, anti-tumor, anti-depression, and treating Alzheimer' s病いる[2]。asiatic acidおよびmadecassosideの薬理活性はasiaticosideと類似しているが、madecassosideは心血管系および脳血管系を保護する効果も有する[3]。ツボクサの有効成分を臨床応用するために、国内外の研究者が、ツボクサの様々な薬理作用を利用した、安全で安定した有効な各種製剤を開発しています。本文は准備研究を要約して、准備過程の中で重要な技術と得られた准備の特徴をまとめて、それに対応する有効性を分析してまとめました。

1注射

ケンタウルス症(teca)注射の滴定抽出物は、全身性硬化症の治療に使用することができます。しかし、一般的な水溶液では、tecaの溶解度が低く、主成分がトリテルペンサポニンであるため、直接注入すると溶血や強い痛みを伴うことがあります。これらの問題を解決するために、chong-kookらは、asiaticosideの溶解度を向上させ毒性の副作用を低減させるために、tween-20とtween-85を添加した新しいteca注入法を作成した[4]。研究によると、界面活性剤中のtween-20の割合が高いほど、tecaの溶解度は18 mg/mlまで高くなる。tween-20とtween-85の比が6:4の場合、調製乳剤中の分散相の粒子サイズが最も小さくなります。マウスに通常のテカプロピレングリコールを注射した場合と比較して、筋肉内注射を行ったところ、マウスの手首の数が大幅に減少したことから、注射による痛みの発生が少なく、患者の服薬意識を高める効果があり、臨床応用に適していることがわかりました。

2口頭準備

2.1錠剤

2.1.1精神刺激薬錠剤

既存の問題を解決するためにツボクサはasiatica錠剤など多数の乗客が乗降用用量台多い日常ドースの願·ケリング・元に3倍に安定剤の服用量を増やして市販のツボクサはasiaticaタブレット加えhydroxypropylメチルセルロース,(HPMC)を準備上で精神刺激薬資料のツボクサはasiaticaタブレット総グリコシド精神刺激薬[5]ます20% k100m hpmcを遊離担体とし、10%エチルセルロースエタノール溶液を接着剤として添加することにより、1錠の重さは約1.5 g、18 mgのツタ糖を含有した遊離錠剤を調製した。結果体外放流研究が一般のツボクサはasiatica全saponins錠剤がほぼ完全に解体される発表し、麻薬1 h程度放置した后、一方のツボクサはasiatica釈放実効性あるタブレットは総saponins精神刺激薬使われる薬12 hが目的を達成した遅い釈放支配した。鄭ハルらK15M使用hydroxypropyl methylcellulose精神刺激薬キャリア、microcrystallineのセルロース解除調整弁として使い、povidoneエタノールのバインダ解決策とツボクサはを作る事にもはasiatica全体グリコシド精神刺激薬タブレット効率よく薬剤を釈放12時間[6]以下の懲役刑に処される。 

2.1.2経口崩壊錠

一部の患者の嚥下困難の問題を解決するために、song xuyinらはasiaticosideの口腔崩壊錠を作製した[7]。microcrystallineセルロースを付け加えられて、取り込んだナトリウムcarboxymethylのセルロースとマニトール、デザイン直交テストを用いた処方箋を最適化、最終解体に口頭锭入り完全に1分以内に解体ことができる。同时に、tableting過程シンプルで実行しやすいて容易に頼りにしています

2.1.3胃フローティング錠剤

アジアチコシドは胃潰瘍に対する良好な治療効果があることが研究で示されている[8]。これに基づき、shiらは胃内に留まり、薬の送達時間を延長できるアジアチコシド胃フローティング錠を作製した[9]。漂白助剤にカルボキシメチルデンプンを、孔包剤にポリエチレングリコール20 000を使用し、処方に最適な混合物設計法を用いることで、最終的には、12時間まで効果的に浮遊することができるセンテラasiatica全グルコシド浮遊剤が得られた。打錠は錠剤の外観、浮遊性能および薬剤放出性能に大きな影響を与えます。圧力を上げるとフローティング時間が長くなり、薬剤の放出速度が遅くなり、薬剤の放出量が減少します。

2.2中止

Centella asiatica total glucoside has poor solubility in water, so it is often prepared as a suspension for oral administration. Literature shows that when used as a suspending agent with hydroxypropyl methylcellulose, it is administered to mice by gavage (30 mg/kg), and the degree of anxiety in mice is reduced in the elevated plus-maze experiment, the black box experiment, and the open field experiment. The anxiolytic effect of the drug becomes more pronounced with increasing dose [10]. At the same time, the preparation had a certain effect on the body weight of mice and the adrenaline content in the serum, but when the same dose of asiaticoside (10 mg/kg) or madecassoside (16 mg/kg) was used alone, there was no significant effect, indicating that the two may have a synergistic effect when used together, but it is also possible that the single use of a component is not sufficient in terms of dosage to produce an effect.

3话题準備

3.1ジェル

xiaらは、異なる濃度で処方薬にラウリシンとゲラニオールを添加することで、asiaticosideの経皮吸収率と累積浸透率を改善する指標として使用した[11]。その結果、浸透促進剤を添加した後、累積浸透率と経皮吸収率が3 ~ 12倍高くなり、効果はラウラゾン1%を単独で使用した場合が最も高かった。wang shupingらはまた、アジアチコシドの経皮吸収を改善するために、ボルネオールやメントールなどの浸透増強剤を使用した[12]。

界面活性剤は、難溶性物質の溶解度を高めるために使用できるだけでなく、難溶性物質の経皮吸収を促進することもできます。soon-sunらは一連の非イオン性界面活性剤およびアニオン性界面活性剤のtecaへの可溶化効果を調べ、tecaゲルを作るための可溶化剤としてカプリルカプリックポリグリセロールとデオキシコール酸ナトリウムを選択した[13]。大量の結晶で作成したジェルに現れ杭polyoxyethyleneステアリン酸caprylateとcaprate 24時間後に見えない結晶が出演しておりジェルdeoxycholateナトリウムを用意しますだが1か月後、した旨を示すナトリウムはdeoxycholateより安定しasiaticoside改善溶存量效力が発生する。動物実験では、ブランクゲル剤と比較して、tecaデオキシコール酸ナトリウムゲル剤を使用した後、マウスの傷の治癒速度が有意に速く、効果が顕著であることが示されています。

3.2 Emulsions

laugelらは、アシアチコシド、マデカソシド、アジア酸を主成分とする(質量比4:3:3)水・油中乳剤型の複合乳剤を調製した[14]。トレーサーとレオロジー実験では、調製された複合乳剤は安定しており、薬剤の存在はブランク乳剤と比較して乳剤の安定性にほとんど影響しないことが示された。試験管内経皮実験では、一般的な水中油エマルジョンと比較して、複合エマルジョンは、表皮と真皮でそれぞれ3倍と2倍の高い保持率を示した。ジメチコンを外部油相に添加すると、薬物の吸収率が向上し、一定の持続的な放出効果が得られる[15]。一方、分子量の低いジメチコンは、角層への薬剤の溶解度を高め、トリテルペノイドが角層を通過して表皮に到達しやすくなり、角層に残る薬剤の量を増やすことができます。しかし、分子量の大きいジメチコンは逆の効果を持つ。

3.3皮膜剤

アジアティコシドの既存の外用製剤は、主にクリーム製剤であり、安定性が悪く、油分が多く、衣服に汚れがつきやすい。これらの問題を克服するために、jiang pingらは、キトサン水溶液をベースに、樟脳、ボルネオール、メントールを補って、使いやすいアジアチコシドコーティング剤を調製した[16]。フィルムコーティング剤中のアジアチコシドおよびマデカソシドの含有量は、標識量の95% ~ 105%であり、調製したフィルムコーティング剤の薬物含有量が安定していることを示しました。

3.4膜エージェント

xin tianたちは、脱アセチル化キトサンをフィルム形成材料として用いて、6%のアジアチコシドのフィルム剤を作製した。薬物はフィルム剤中に均一に分布し、in vitroでの薬物放出性能は良好で、14時間後には90%の薬物が放出された[17]。準備されたフィルムはウサギの子宮外傷の治療に使用された。対照群と比較して、ケンタウルス座フィルムによる治療後に子宮の外傷は顕著に治癒し、腸壁への接着は認められなかった。

Panprung et al. used sodium alginate, a natural polysaccharide, as a raw material and prepared the centella asiatica film-forming agent by forming calcium alginate salt through complexation with Ca2+ as the matrix of the film-forming agent based on the traditional preparation method [18]. In this study, a high concentration of CaCl2 solution was used to carry out a secondary cross-linking reaction on the initially prepared film-forming agent to improve the stability of the film-forming agent. Mechanical property studies showed that the addition of asiaticoside could make the membrane withstand greater tensile stress, but it would make the membrane less flexible. In PBS containing 10% methanol, the membrane could effectively release the drug for up to 24 hours, and the cumulative release rate of asiaticoside could reach 92%. At the same time, toxicological studies showed that the membrane had no significant toxicity to fibroblasts in human dermis.

これに対し、アルギン酸ナトリウムから直接フィルム剤を調製し、乾燥させた後、濃度の異なるエタノールを含むcacl2溶液に浸し、架橋してアジチコシドフィルム剤を得る方法が簡便である。純粋なcacl2溶液と比較して、潜在的なエタノールを添加すると架橋速度が遅くなり、より透明な外観と膜厚が減少する。走査型電子顕微鏡で観察すると、エタノールを添加したフィルム剤の表面はより均一で滑らかで、折り目が少なくなります。研究によると、エタノール濃度が30%を超えると架橋が阻害され、構造的に安定した膜剤の形成に寄与しない[19]。

3.5ばーぶエージェント

外用製剤の薬物負荷を増加させ、薬物放出率を向上させるために、トウガラシの総サポニンとトリアムシノロンアセトニドを主成分とする配合サポニンハイドロジェルクリーム(balm)を調製した。処方を最適化するために単因子実験を行い、ゲルクリームの初期接着力、保持力、皮膚追従性を最適なレベルで制御した[20]。アシアチコシドの吸収を促進するために、in vitro実験用に浸透促進剤を添加したところ、最終的にニトロセルロース1%とプロピレングリコール1%がアジチコシドゲルクリームの浸透促進剤として使用されていることが判明した。調製されたジェルクリームは、迅速かつ安定的に薬剤を放出し、累積放出量は市販の対照剤よりも高い。

4新しい製剤技術と新しい剤形

The poor solubility and low bioavailability of the main active ingredient of Centella asiatica [21, 22] are not conducive to clinical application. To solve these problems, a series of new preparations and technologies have been widely used in the formulation research of Centella asiatica and its active ingredients.

4.1 Liposomes

リポソームは、リン脂質とコレステロールから構成され、生体膜のような二重構造を持つ超微小球状の担体です。有効性を改善し、毒性の副作用を軽減し、薬物作用の持続時間を延長することができます[23]。liu minminらはエタノール注入高圧均質化法を用いて、センテラasiaticaにグリコサイドを封入した柔軟なリポソームを作製した[24]。得られたナノリポソームをメチルセルロースをベースとしたゲル化剤として用い、in vitro経皮実験でアジアチコシドの透過性と皮内保持性を有意に向上させた。wang huijuanらは、ヒドロキシルアジチコシドリポソームをポリエチレングリコールに修飾して、長期循環型のアジチコシドのリポソームを得て、応答表面分析によって処方を最適化した。しかし、最終リポソームのカプセル化率は低く、46%しかなかった[25]。

donatella paolinoらは、フィルム分散押出法を用いてアジアチコシドリポソームを作製した[26]。レシチンおよびジパルミトイルホスファチジルコリンをマトリックスとして使用した場合、アジアチコシドリポソームのカプセル化速度に有意な影響は認められなかった。in vitroの研究では、マトリックス中のコレステロールの含有量は、ヒトの表皮線維芽細胞へのアシアチコシドの浸透に有意なプラスの効果を持ち、含有量が20%を超えると、ある程度の細胞毒性を引き起こすことが示されている。生体内での研究では、アジアチコシド水溶液と比較して、アジアチコシドのリポソームを使用すると、アジアチコシドの経皮吸収を効果的に促進し、コラーゲン合成を大幅に増加させることが示されている。

著者はフィルム分散法を用いて準備したCentella asiatica glycoside liposomes and studied their modification (to be published). By modifying the liposomes with D-mannose and stearylamine, Centella asiatica glycoside cationic liposomes were prepared, with an encapsulation rate of up to 72.98%. The liposomes obtained showed a significant sustained-release effect in both in vitro and in vivo experiments; in particular, in vivo, the elimination half-life increased from 14.52 min to 159.58 min, and sustained drug release was achieved for more than 10 h. In a study of cholesterol levels, it was found that appropriately increasing the cholesterol content can significantly increase the encapsulation rate. It is speculated that cholesterol binds to asiaticoside [27], which improves the stability of asiaticoside in the phospholipid membrane. However, too high a cholesterol content can destroy the microscopic structure of the liposome [28], resulting in lumps in the final liposome and a decrease in the encapsulation rate.

4.2自发性气胸)

センテラ・サポニン(centella asiatica saponin)は、分子量が多く、融点が高く、水溶性・脂肪溶解性に乏しいトリテルペンサポニンである。皮膚バリアを通過して外部で使用するのは容易ではなく、吸収力も低い[29]。zhang yangyangらは、非イオン性界面活性剤とコレステロールを封止材料として用い、サポニンを封止して小胞を作製したが、得られた小胞の封入率は89.56%であった[30]。体外有効結果研究を経て、24時間後にいますが累積有効普及のツボクサはml asiatica解決策は3.73μg /→ながらが累積有効普及のツボクサは小胞asiaticaものは1 ml当たり2515μgで、シリーズ累计88.95%有効普及数%。

4.3 Nanoemulsions

アジティコシド自体にもある程度の標的性があることが報告されており、粒子状薬物送達キャリアを改変することが可能である。sanghoonらは、palmitoyl-lysine-threonine-serine-threonine-lysine (palmitoyl-kttks)を主薬として、asiaticosideを標的分子として、nile redをマーカーとしてpalmitoyl-ktksナノミルを作製した[31]。パルミトイル- kttksナノミルをブタの皮膚に塗布し、in vitro経皮実験を行った。30時間放置した後、皮膚をスライスし、2光子顕微鏡とレーザー走査共焦点顕微鏡を用いて皮膚内のナノミルの分布を観察した。その結果、アジアチコシド改変ナノミルの経皮深さは、改変されていないナノミルよりも有意に高いことが分かりました。本研究により、アジアチコシド修飾ナノ粒子が角層細胞との親和性を高め、経皮的に吸収されやすいことが確認されました。

4.4パッケージ

シクロデキストリンおよびその誘導体は空洞構造を持ち、ファンデルワールス力によって薬剤分子を封入することができ、それによって薬剤の物理化学的特性を向上させることができる。張博らhydroxypropyl -βを使用して-cyclodextrin (HP -β-CD)を一枚用意する包括主義複雑なアジア酸という物质と结合溶存量の程度を高め[32]2.1 mg / mlこの包接錯体の形成は、赤外分光法、x線回折、微分走査熱量測定によって確認された。走査型電子顕微鏡では、反応後に得られる結晶の形状が変化することが確認された。

Jateらがその2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (2-HP -β-CD) asiaticoside複合準備に用いられ、asiaticosideの溶存量蒸留水増加するレプチンは0.7 mmolから/ L 2-HPで153 mmol / L -β-CD濃度30 mmol / Lとミックスされた溶剤の溶存量(80%酢酸解決策:N-N-dimethylacetamide = 90:10)増加するレプチンは48.7%の反mmolから/ L ~ 60 mmol / L。solubilization効果は太陽系外の線形に対して濃度の相関関系2-HP -β-CD、と推定さ伽藍host-guest分子率を包括主義は1:1[33]。アセチルセルロースを膜材料とした包接複合体をフィルムとして調製することで、アジアチコシドの放出を改善した。10%メタノールを含むpbs溶液に24時間浸漬すると、ホスト-ゲスト分子比が2:1、1:1、1:2の複合体の累積放出量は、それぞれ98%、70%、38%に達しました。

包帯4.5 *アミン・

*アミン・ is a polymer material with good biocompatibility and the effect of promoting wound healing, and is often used as an excipient for traumatic drugs. Kotchamon et al. improved the preparation method of chitosan dressings by dissolving chitosan in a lactic acid solution of aluminum stearate and supplementing with dehydrothymine treatment to improve the stability and microstructure of the dressing [34, 35]. The in vitro release of Centella asiatica extract made into a chitosan dressing formulation showed that the release of the Centella asiatica dressing conformed to a first-order kinetic equation, with a significant sustained-release effect and an effective drug release of up to 7 days. Cytotoxicity experiments showed that the prepared dressing was safe and non-toxic to human cells in vitro, and that the dressing could promote the division and reproduction of human fibroblasts and glial cells.

In summary, Centella asiatica has a wide range of pharmacological activities, and pharmaceutical research is of great significance for prolonging the duration of action of drugs, improving their efficacy, studying their mechanism of action, and improving their targeted distribution. Improving the absorption of the active ingredients in Centella asiatica through pharmaceutical means can enhance the therapeutic effect and make full use of Centella asiatica and its active ingredients.

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