ナノギンセノシド製剤の研究

高麗人参は漢方薬として重要な位置を占めており、その薬効は早くも神農に記録されている#39;s Classic of Materia Medica[1]。 Ginsenosides are one of the most important pharmacologically active ingredients でginseng. They have various pharmacological effects, such as regulating blood sugar [2], anti-tumor [3], anti-inflammatory [4], neuroprotection [5], anti-fatigue [6], etc., but due to their poor water solubility, low bioavailability とpoor absorption, they have certaでshortcomings でclinical application [7]. In recent years, with the development of nanomedicine technology, ginsenosides, as one of the representatives of natural medicines in the 21st century, have attracted the attention of researchers in the development of nanomedicine 配達システムrelated to ginsenosides. Therefore, the author reviews the current research on ginsenosidenanomedicines, hoping to provide a reference ためthe development of related preparations in the future.

1導入

1.1人参saponins

1960年代から高麗人参から100種余りの高麗人参サポニンが分離された。その化学構造は主にアグリコンと糖置換基で構成されている[8]。高麗人参サポニンは、アグリコンと糖質の違いによって、ダムマラン型とオレアナン型に分けられる。シュガー社位置に応じグループdammarane-type ginsenosides 2種類に分けられるに付随する砂糖グループdammaraneリングのはシンボル位置およびC-20位置protopanaxadiolと呼ばれる型なのだが、protopanaxatriolタイプ、における砂糖のメディアパケットC-6に付けられて及びC-20职を务めるdamarane指輪。様々な種類のギンセノシドの化学構造を図1に示す[9-11]。

The ginsenosides that have been widely studied are mainly of the damarane type, such as ginsenosides CK, Rb1, Rg3, Rh2, Re, Rh1 とRg1, etc. The specific chemical structures are shown in Table 1 [11-12]. However, due to the poor membrane permeability of ginsenosides, the 口頭バイオアベイラビリティーis usually less than 5%, and the efficacy of direct application is not good [7]. Exploring suitable 麻薬配達システムis an important means of enhancing their medicinal value.

1.2ナノメディシン送達システム

ナノテクノロジーの発展は多くのナノ医療の発展を促進した。ナノ医療は比表面積が大きく、安定性が高く、薬剤負荷が高いなどの特異な薬理作用を持つため、広く研究されている。ナノメディシン送達システムは、溶解性の向上、薬剤の安定性の向上、薬物吸収の促進、薬物放出の調整、免疫認識の回避などによって薬効を改善することが知られている[13-15]。ナノ医療の標的修飾は、より正確に薬剤を病理部位に送達することができ[16-17]、異なる薬理作用を持つ複数の薬剤をコローディングすることで、治療効果を高め、副作用を減らすことができます[18-19]。さらに、ナノ粒子は腫瘍の治療のために広く研究されている[20]。多くの学者を出し説がありの支援nanodrugsを狙っているという腫瘍EPR効果など(拡張通気性を保持効果)、すなわち、の属性を固体腫瘍組織は血管が密集している貧しい廉潔剛胆百折不撓構造リンパ逆流障害、高现地での浸透血管の中濃度のナノ粒子がしやすくなることやliposomes、一部の高分子物質基準値を入り、留まり腫瘍組織[五輪では銅メダル決定戦]ギンセノシドをナノ製剤として調製することは、治療効果を高める有効な方法である。

2治療薬としてのギンセノシド

2.1 Micelles

Micelles are ordered aggregates of nanoscale macromolecules formed by self-assembly of amphiphilic molecules [23]. The hydrophobic part of the molecular chain forms the core of the micelle, while the hydrophilic part forms the shell [24]. Amphiphilic molecules can be used to encapsulate poorly soluble drugs to improve drug solubility in water, enhance drug stability, prolong their circulation time in the blood, alter their tissue distribution and 5 enhance the therapeutic effect [25].

ギンセノシドckは、プロトパナキサジオール型サポニンの主な代謝物であり、さまざまな腫瘍細胞に対して有意な阻害効果を有する[26]。しかし、ckは水溶性が低く、生物学的利用能が低いため、臨床応用には限界があります。zhangらは[17]、肝臓がん特異的ターゲティングペプチドa54で修飾されたキャリアとしてデオキシコール酸- o-カルボキシメチルキトサンを有する高麗ニンジンサポニンckポリマーミセルapd-ckを作製した。

a54ペプチドの修飾により、apd-ckは肝臓がん細胞を選択的に標的とすることができます。APD-CKのIC50値48 h行動をとってHepG2細胞が16.32μg☆mL-1でより大幅に低い无料でCK(28.19μg・mL-1)。さらに、apd-ckの薬物放出はph耐性があり、酸性条件下で放出されやすくなります。このミセルには、リソソームを標的とする能力があるかもしれません。物理的な埋め込みに加えて、薬剤をキャリアに化学的に結合させることも、薬剤搭載ミセルを調製する一般的な手段である。liら[27]は、ギンセノシドrh2とトリプトリドを用いてエステル化pegを二重末端化し、「疎水性・親水性・疎水性」トリブロックポリマーを作製した。このポリマーは自己組織化してミセルとなり、疎水性薬剤の送達に利用される。低ph環境下では血清ヒドロラーゼの作用で薬剤を放出し、安定した複合薬物送達システムとして肺がん治療に利用できます。

2.2 Liposomes

Liposomes are tiny double-layered vesicles composed of amphiphilic phospholipids. Cholesterol is embedded in the membrane to enhance stability. Hydrophobic drugs can be encapsulated inside the lipid bilayer, while hydrophilic drugs can be embedded in the hydrophilic layer of the lipid membrane [28]. Compared with 高分子nanoparticles, they have fewer adverse reactions and are biocompatible. At present, the few FDA-approved nanoformulations are mainly liposomesためintravenous injection [29-30].

Ginsenoside Rh2 has a good 抗がんeffect in 体外and in vivo, but due to its hydrophobicity and significant efflux mediated by ABCtransporters, its bioavailability is very low [31]. Xu etアル[32] prepared mPEG-PLA modified long circulating liposomes Rh2-PLPand and an octadecylamine-modified cationic liposome (Rh2-CLP). Compared with conventional liposome Rh2-LPboth have better physicochemical and biological properties in vitro and in vivo. PLP can targetdrug 配達to tumor tissue. The fluorescence intensity of DiR-labeled PLP in mouse tumor tissue was 1.3 times that of CLP and 1.6 times that of LP. In vivo anti-tumor studies have shown that Rh2-PLP has the strongest tumor inhibitory effect. This property may be attributed to the PEG modification, which can shield the recognition of liposomes by the reticuloendothelial system (RES), prolong the circulation time of liposomes in the blood, and thus achieve passive targeting of tumors. In addition, other studies have found that the affinity of saponins for cholesterol and phospholipids can affect the structure and formation of liposomes. When the interaction between cholesterol and phospholipids is stronger than that between cholesterol and saponins, it is more conducive to the stability of liposomes [33-34].

2.3 Nanomilks

ナノエマルジョンは油相、水相、界面活性剤または共乳化剤からなる熱力学的に安定な系である。通常、薬剤と賦形剤を均等に分散させるためには、強い機械的力が必要です[35]。しかし、調製プロセスに必要な界面活性剤の量が少なく、液滴のサイズが小さく、薬剤の吸収を促進することができます[36]。これは、経口投与、注射、皮膚上の局所的な生物活性物質の放出を制御するために研究されている[37-39]。

Ginsenoside Rg1 has low membrane permeability and is not effective when taken orally [40]. In order to improve the oral bioavailability of Rg1, Khattab etアル[41] used Caproyl 90, IPMand Labrafil M1944 as the oil phase, Tween 80, Cremophor EL and Tween 20 as the surfactants, Transcutol HP and propylene glycol as co-surfactants, prepared a Rg1-loaded nanoemulsion SNES. SNEShas an ultra-small particle size of 10.05–13.32 nm, which effectively avoids the phagocytosis of RES. The lipid components in the preparation enhance the ability of Rg1 to penetrate the blood-brain barrier, thereby providing higher brain targeting. After oral administration, the metabolites of the lipid components in SNESsuch as diacylglycerides, monoglycerides and fatty acids, form mixed micelleswith bile acids, which promote the absorption of Rg1 into the blood circulation through the lymphatic system, thereby avoiding the first-pass effect. This nanomilky solution may be an alternative treatment for obese patients with orlistat metabolic disorders.

2.4性アルブミンナノ粒子

Albumin is abundant in serum and has the advantages of being non-toxic, non-immunogenic, biocompatible, and easily chemically modified. Based on these properties, albumin nanoparticles have been widely studied for the delivery of various types of molecules, including chemical drugs, proteins/peptides, and oligonucleotides [42-44].

zhangら[45]は、ギンセノシドrg3上の遊離ヒドロキシ基をエステル化するためにmpeg-saを選択し、ウシ血清アルブミン(bsa)をキャリアとして使用した薬物搭載アルブミンナノ粒子mpeg-rg3-bsa npsを調製した。親水性mpegの導入は、epr効果を達成するmpeg-rg3-bsa npsに資する、薬物の血液循環を大幅に延長することができます。腫瘍部位におけるdir標識mpeg-rg3-bsa npの蛍光強度はfree dirの5.4倍である。フリーrg3と比較して、mpeg-rg3-bsa npは治療効果を高めます。ギンセノシドrg5は水溶性が低く、生物学的利用能が低い。dongら[46]は、rg5 (fa-rg5-bsa nps)を搭載した葉酸(fa)ターゲット修飾されたウシ血清アルブミンナノ粒子を調製するために荒廃法を用いた。これらのナノ粒子は、表面に大量のfaが存在するため、腫瘍細胞を特異的に標的とし、受容体を介したエンドサイトーシスによってナノ粒子の取り込みと内部化を促進し、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する。乳がんモデルを構築MCF-7ことでマウス観測がRg5がんの部位で実効性ある早く(8 h)、、抑制率肿疡の体重マウスの(79.25程度から6.36±)%、よりもはるかに自由Rg5(48.84±9.74%)ずNPs Rg5-BSA FA修正(69.91±11.77%)。

2.5金属ナノ粒子

金属粒子を薬剤担体として用いる場合、静電力、水素結合、ファンデルワールス力などの相互作用によって薬剤を金属担体の表面に充填することができる。近年、金属ナノ粒子は、その比表面積が大きく、機能改変が容易で、安定性が高く、薬剤搭載性が高いことから注目されています。これらは、腫瘍画像化、標的治療、および光熱療法において広く研究されている[47-49]。

まだボリウレタンゲルの优れたiron-basedナノ粒子の狙って生体適合性や自動肝臓機能任ら[50]Fe@Fe3O4ナノ粒子準備Np Rg3 ginsenoside重なりRg3、肝细胞がんを著しく発展を抑えることが出来るコミッティーに、延長をコミッティー肺転移事実上の解消は、肝臓癌を患っているネズミが生き残る道は。また、このナノ粒子は、腸内微生物と代謝の間の不均衡なネットワークを再形成し、hccによる腸内微生物の変化を少なくとも12週間遅らせることができ、hcc治療の新しい戦略となる。また、光熱療法と化学療法を組み合わせることも、がん治療の重要な手段です。kimら[51]lactobacillus acidophilus dcy51tを用いてギンセノシドck-auナノ粒子を調製した。表面にカチオン電荷を持っていますepr効果を利用して腫瘍組織に到達すると、腫瘍細胞のアニオン表面に結合し、エンドサイトーシスによって腫瘍細胞に侵入し、腫瘍細胞の溶解を促進します。635 nmの赤外線処理と組み合わせると、ヒト胃がん細胞の増殖に対する阻害効果がさらに高まり、光熱療法と化学療法の相乗効果のある治療薬となります。

3高麗人参サポニン薬のキャリアとして

3.1人参saponins麻薬の運び手として

特異な化学構造を持つギンセノシドは、担体と治療の機能を兼ね備えた新しい薬剤担体として有用である。

(1) Ginsenosides have both a hydrophobic dammarane or oleanane structure and a hydrophilic glucose moiety[8], which can form self-assembled nanoparticles, micelles or act as surfactants in nanoemulsions[19, 52-54]. (2) Ginseng saponins have a sterol structure and can replace cholesterol as a new type of liposome membrane stabilizer. They have the characteristics of good stability and strong tumor targeting [55-56]. (3) Ginseng saponins can interact with the phospholipids in cell membranes. When used as a drug carrier, they can generate transient gaps when in contact with cell membranes, increasing the cellular uptake of drugs, and the integrity of the cell membrane can be restored in a relatively short period of time [53]. (4) The glycosyl group in the 構成ginsenosides is a substrate for glucose transporter 1 (GLUT1). GLUT1 is specifically expressed in some tumor cells, so ginsenosides themselves also have certain tumor targeting properties [57-58]. (5) GLUT1 is also the main transporter of the blood-brain barrier. Ginseng saponins containing glycosyl groups can also cross the blood-brain barrier, and have certain potential for 対象drug delivery in the brain [56, 59].

(2) 

3.2薬物担体としてのギンセノシドの適用

3.2.1自己組織化ナノ粒子の直接形成

Based on the amphiphilic molecular structure of ginsenosides自らナノ粒子を形成し、他の薬剤を担体として塗布することができる。daiらは[52]、低溶解度の天然抗がん化合物(ベツリン酸、ジヒドロアルテミシニン、ヒドロキシカンプトテシン)を誘導するために自己組織化されたギンセノシドrb1ミセルを用いた。調製されたナノ粒子は、高い薬物積載能力(20 ~ 35%)、強力な腫瘍標的性、長い薬物半減期を有していた。liら[19]薄膜分散法を用いて粒子サイズが10 nm以下のジクロフェナックマイクロエマルジョン人参サポニンrb1ミセルの作製に成功した。in vivoウサギの眼角膜貫通試験では、ミセルが角膜に高濃度のジクロフェナクを送達できることが示された。服用すると後diclofenac水準のRb1-Dic政権人でも137.54%—74.93%と255.43%の山よりも高い市販されているdiclofenac眼科解決には時間がチームポイントの0.5は1、2 h、それぞれがあり、新たな戦略目の炎症性疾患の治療た。zouら[53]は、高麗人参サポニン抽出物を膜材料として、インシュリン(ins)を薄膜分散させたインシュリン(ins)ナノ粒子を調製した。ナノ粒子はまた、皮膚に基づいて、細胞間脂質障壁を可逆的に破壊することによって、15分以内に細胞内に急速に浸透することができる'のリザーバー効果は、糖尿病ラット治療モデルにおける製剤の低血糖効果は、初期レベルの約50%で推移しました48時間。

3.2.2リポソームのための膜安定剤

Ginsenoside has a chemical structure similar to cholesterol and can be used as a membrane stabilizer for liposomes instead of cholesterol. Hong etアル[55] prepared liposomes containing paclitaxel 使用ginsenoside Rh2 and phospholipids, and confirmed that Rh2 has the excellent properties of enhancing the stability of liposomes, prolonging the circulation time of the drug in the blood, promoting the accumulation of the drug in tumors and reversing the immunosuppressive microenvironment. Chen etアル[58] further found that ginsenosides with a C-3-substituted sugar group (such as ginsenosides Rg3 and Rh2) can prolong the blood circulation time of liposomes and specifically bind to GLUT1 expressed on the surface of 4T1 cells, enhancing the targeting ability of the tumor. The sugar residues in the ginsenoside structure are substrates for the glucose transporter of the blood-brain barrier [59]. Zhu etアル[56] used ginsenoside Rg3 as a membrane material to prepare paclitaxel-loaded liposomes Rg3-PTX-LPs, which can also cross the blood-brain barrier for targeted treatment of brain tumors. The IC 50 of Rg3-PTX-LPs for rat C6 glioma cells is 0.045 μg·mL-1, which is much lower than that of cholesterol liposomes C-PTX-LPs (0.149 μg·mL-1). In vivo fluorescence 撮像showed that the DiR signal intensity detected in the glioma region of Rg3-LPs was about 3 times that of C-LPs, and it was detected that the elimination of Rg3-LPs in mice was slower than that of C-LPs, and even close to PEG-C-LPs. This type of liposome also has a certain long-circulation effect.

3.2.3ナノマルションとしての界面活性剤

Ginsenosides are also a natural surfactant[60] because their chemical structure contains both hydrophobic and hydrophilic groups. They are currently being studied for use in the design and development of new functional foods. Shu et al.[54] dispersed astaxanthin in soybean oil as the oil phase and ginsenosides in high-purity water as the aqueous phase. They successfully prepared nanoemulsions containing astaxanthin by high-pressure homogenization. Even at a relatively low level, ginsenoside can effectively reduce the interfacial tension between the oil and water interfaces. Within a certain concentration range, as the concentration of ginsenoside increases, the droplet size becomes smaller and smaller. However, it is worth noting that when this nanomilky emulsion is stored at higher temperatures, the degradation rate of astaxanthin is too fast, and the specific impact of ginsenoside as a surfactant on the stability of the emulsion needs to be further studied.

4まとめと展望

Ginsenosides have a variety of pharmacological activities and are natural medicines with great development potential. However, they are highly hydrophobic and have low oral bioavailability, which limits their clinical application. The development of nanodosage forms provides a means of practical application for many poorly soluble drugs. Ginsenosides can be directly encapsulated in nanocarriers such as micelles, liposomes, nanomilks, albumin nanoparticles, and 金属nanoparticles, and their bioavailability can be effectively improved. In addition, the hydrophilic sugar group in the hydrophobic ginsenoside structure gives it certain surfactant properties, and it can be used to form nanoparticles or act as a surfactant for nanoemulsions. Furthermore, ginsenoside has a similar structure to cholesterol, and can also be used as a membrane stabilizer for liposomes to enhance their stability. In general, preparing ginsenosides as a nano-formulation can improve their bioavailability. Ginsenosides can also be used as a carrier material to improve the properties of the nano-formulation. When used to encapsulate other drugs, it can also achieve a synergistic therapeutic effect, and has great development value and application potential. However, at this stage, research on ginsenosides as a drug carrier is still in its infancy, and the development of related formulations requires further research.

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