希少なギンセノシドrg1 rb1の研究

3月04,2025
カテゴリ:健康食材

チョウセンニンジン(高麗人参c . a . meyer)はクサギソウ科の多年草で、伝統的な貴重な漢方薬です。高麗人参の主な有効成分の一つである。これらはトリテルペノイド配糖体のグループに属し、糖と配糖体前駆体の縮合によって形成される。研究は、ギンセノシドが様々な薬理作用を有することを示しています[1-3]。経口投与後、ほとんどのプロトパナキサジオール型ギンセノシドは腸内細菌叢によってギンセノシドc-k、rg3、rh2およびppdに加水分解され[4-5]、プロトパナキサトリオール型ギンセノシドは主にギンセノシドf1および20(s)- pptに分解される[6- 7]。プロトパナキサジオール型ギンセノシドの代謝物c-kは、でvitroおよびでvivoで有意な抗腫瘍活性を有し、その活性は前駆体と比較して増強される[8]。rg1、reおよび20(s)- pptは経口投与後に強い抗腫瘍細胞転移作用を示すのに対し、20(s)- pptは静脈投与後にのみ抗腫瘍作用を示すことから、rg1およびreの経口投与後の抗腫瘍転移作用は、それらの代謝物である20(s)- pptによって引き起こされることが示唆された[9]。

多くの研究が、ギンセノシドが腸内細菌によってデグルコシル化され、2つまたは1つのグリコシド結合を持つまれなギンセノシドを生成することを示している[10]。

 

生体内変換は、ジンセノシドの化学構造を変化させることができ、効果的にジンセノシドのin vivo利用を改善し、薬剤の臨床有効性を最適化し、副作用を低減する[11]。ギンセノシドの生物学的変換には、グリコシル化、ヒドロキシ化、二重結合の変化が含まれる。ギンセノシドのグリコシル化は主にc-3、c-6、c-21で起こり、グリコシドの加水分解とグリコシル化を含む。いくつかの変換は、メチル基とヒドロキシル基を結ぶc-3、c-12、c-17側鎖でも起こる;二重結合の修飾は、主にc-24 / c-25二重結合の付加または酸化を伴う。本論文では、近年の希少なギンセノシドの微生物生物学的形質転換の進展、親核の構造変化とその誘導体の応用を概観し、ギンセノシドとその誘導体の構造研究と応用の理論的基礎を提供することを期待している。

 

1希少なギンセノシドの構造と応用

1.1希少なギンセノシドの構造

ギンセノシドは、アグリコンの構造によって四環式トリテルペノイドと五環式トリテルペノイドに分類される。プロトパナキサジオール型ギンセノシド(図1a)とプロトパナキサトリオール型ギンセノシド(図1b)はともにダムマラン型四環式トリテルペノイドギンセノシドであり、オキシチロン型サポニン(図1c)は側鎖がフラン環を含む四環式トリテルペンサポニンの一種である。オレアノール酸を親核とするオレアナン型サポニンは、五環式トリテルペンサポニンに属する(図1)。

 

 「希少なギンセノシド」という名前は、天然に存在する量が少ないか、ほとんど存在しないことに由来する。稀なギンセノシドは、主にダマスカン型のサポニンであり、アグリコンのc-3、c-6、c-20位には3つ以上の糖が結合しておらず、単一の位置には2つ以上の糖が結合している。希少なギンセノシドは、主にギンセノシドの脱グリコシル化または脱水によって得られる。現在、主な希少ギンセノシドは、表1に示すように、rg3、rg1、rh1、rh2、rh3、rt3、f1、f2、c-k、ppd、pptなどである。

 

1.2珍しい高麗人参サポニンの応用

珍しい高麗人参サポニンは、主に紅参と黒参に含まれており、紅参と黒参の生理活性の根本であり、高麗人参とは異なる。高麗人参粉末と市販されている高麗人参錠剤は、高麗人参サポニンを粉末にした原料(高麗人参、米人参など)をすりつぶしたり、添加剤を加えて錠剤にしたりする。人参サポニンの錠剤とカプセルは、薬草からジンセノシド全体を抽出するだけで、それ以上の分離や変換はありません。この直接抽出されたギンセノシドは、体内に吸収される前に特定の酵素によって分解される必要がある。しかし、これらの酵素は、ヒトの体内ではまれであるか、あるいは存在しない。その結果、生体利用能が低く、人体に対する薬理作用も弱い。

 

現在、中国に存在する希少なギンセノシド製剤のほとんどは、単量体であるrh2またはrg3を含む。1種類のギンセノシドモノマーのみを含む製剤を表2に示す。

 

このようなギンセノシドc-k、rg3およびrh2などの一般的なまれなギンセノシドは、身体を改善するために臨床アプリケーションで使用されています'の免疫健康または補助療法のための他の薬との組み合わせで。一方、希少なギンセノシドの応用研究は、依然としてギンセノシド開発の重要な部分である。研究チームは、20(r)-ギンセノシドを原料として、c-3位とtert-ブトキシカルボニルグリシンとのエステル化反応により、新たなギンセノシド誘導体を合成した。この誘導体の抗腫瘍活性は、20(r)-ギンセノシド(ic50 >30 mmol/ l)の100倍以上であることが判明した。in vivoでは、a11の阻害効果は20(r)-ギンセノシド(p <0.01)よりも有意である。同時に、a11はhela細胞の増殖、移動、侵入を用量依存的に阻害し、アポトーシスを促進する[12]。ギンセノシドrg4は、高麗人参の葉や黒高麗人参に含まれる珍しいギンセノシドである。rg4は炎症を阻害し、clp誘発性敗血症に対する保護作用を示す[13]。Rg5と安定した複雑な人間purinergic受容体12 (P2RY12)の中allostericを通じてインタ-ラクションその活動の減少E188残留・R265前経由が減ったため上映中のinterleukin(正日(キム)6アンダー、IL-1β腫瘍壊死因子-血の血漿αで炎症反応改善の静脈の形成を抑制しながらthrombi[14]。ギンセノシドrk1は抗腫瘍作用を持ち[15]、血糖値を調節し[16-17]、神経系を保護し[18-19]、ギンセノシドrk5と併用するとアルカリホスファターゼ活性を増加させて骨芽細胞の分化と成長を促進し、骨粗しょう症を治療する[20]。研究が進むにつれて、希少なギンセノシドおよびその誘導体の生物活性がさらに発見されることになる。

 

2希少ギンセノシドの生体内変換の研究状況

ギンセノシド変換の主な方法は、化学変換と生物変換である。化学変換は主に、グリコシド結合の酸塩基加水分解、酸化的付加、置換基の置換のためのアセチル化などの反応を用いる。生体変換は、微生物細胞を用いて外因性基質の構造を変化させ、代謝中に生産される1つ以上の酵素を用いて基質の特定の部分(基)に対する反応を触媒し、それによって有効成分の含有量と薬効を増加させる[21]。バイオコンバージョン法には、細菌の形質転換、腸内細菌叢の形質転換、真菌の形質転換、およびin vitro酵素触媒が含まれ、劇的な反応条件、環境汚染、副生成物の生成などの化学形質転換法の欠点を補う。彼らは広く研究と生産で使用されています。生体内変換の主な反応の種類には、糖体加水分解反応と酸化還元反応があり[22]、その中で最も広く用いられているのが糖体加水分解反応である[23]。近年、c-24位とc-25位での付加反応も実用化されつつある。

 

2.1珍しい高麗人参サポニンの糖質加水分解

2.1.1高麗人参サポニンの微生物配糖体加水分解

生体内での高麗人参サポニンの代謝経路は、高麗人参サポニンの構造活性関係の研究の重要な部分である。段階的な脱糖鎖化は、in vivoにおける人参サポニンの主要な代謝経路である。代謝によって生成される珍しい高麗人参サポニンとアグリコンは、体内で重要な薬理作用を持っています。ギンセノシドrdの主な変換生成物はf2、rg3、c-k、rh2、ppdであることがわかった;ギンセノシドf2の主な変換生成物はc-kとppdである;ギンセノシドrg3の主な変換生成物はrh2とppdである[24];また、c-kおよびrh2はppdに変換することができます[25]。ヒトの腸内細菌叢におけるプロトパナキサトリオール型サポニンre、rg1、rh1、rf、f1、r1の変換生成物を解析することにより、それらの代謝物と変換経路を決定した。すなわち、ギンセノシドreの変換経路はre→rg1 / rg2→rh1 / f1→pptである;ギンセノシドrg1の変換経路は、rg1→rh1 / f1→pptである。ギンセノシドrfの変換経路はrf→rh1→pptである。ノトギンセノシドr1の代謝経路は、r1→rg1 / rg2→rh 1→pptである[26]。

 

in vitroでの腸内細菌によるギンセノシドrb1の代謝経路は、脱糖化の過程であり、in vitroでの腸内細菌によるギンセノシドrb1の加水分解も段階的な脱糖化過程である[27]。これは生体内の腸内細菌によるギンセノシド代謝についても同様である。guoら[28]は、広域抗生物質を用いて無菌ラットのモデルを構築し、ラットの腸内微生物叢によるnoto人参サポニン(1.535 g/kg)の変換を検証した。その結果、ギンセノシドf1、rh2、c-k、pptの4つの代謝物は、無菌ラットの血漿中に検出されたが、無菌陽性ラットの血漿中には検出されなかった。したがって、生体内でのギンセノシド代謝の基本法則は、テトラグリコシド→三糖→二糖→単糖→アグリコンであると推測されている。

 

微生物には多くの種類の酵素が存在し、糖体を変換する可能性がある[29]。同時に、発酵後に除去された糖は、真菌の成長と再生のための炭素源として利用され、それによってより多くの酵素を生産するために代謝される[30]。したがって、異なる微生物をバイオカタリストとして使用して、天然物の生体変換に重要な役割を果たすことができます。ギンセノシドについては、細菌や真菌を用いた生体変換研究が国内外で行われています(図2)。

 

aspergillus niger, fusarium sp., penicillium sp., cordyceps sinensis とarmillaria mellea, bifidobacterium breve, bacillus sp., lactococcus lactis とlactobacillus plantarum sub sp., terrabacter sp., cellulosimicrobium cellulans sp.,また、thermotoga thermarumは、ギンセノシドc-3またはc-20上の糖基を代謝し、希少なギンセノシドまたはアグリコーンを生成することができます(表3)。aspergillus nigerは、ギンセノシドrb1およびrb3を、それぞれギンセノシドrd、f2およびc-kに代謝することができます[31,38];もhydrolyzeの3-O-Glc ginsenosidesRb2とRcの第1、そして生成するために20-O-Ara hydrolyze単一の分解経路:Rb2→C-O→C-Y→C-K、Rc→C-Mc1→C-Mc→C-K、経路を介して主Rb3→C-Mx1→C-Mx→C-Kの3-O-Glcをhydrolyze Rb3、ゆっくりとhydrolyzes Rb3 20-O-Xly経路を介してRb3→Rd→F2→CKましょう。[38]信号である。ペニシリウムはrb1→rd→f2→c-kという経路を介してギンセノシドおよびギンセノシド単量体を加水分解し、まれなギンセノシドを生成する[32-33,52];fusariumは、発酵培養によってギンセノシドの総サポニンを希少なギンセノシドc-kに変換します[47];ビフィズス菌fermentumは、ギンセノシドf2をギンセノシドc-kに変換することができます[39];のはC-20職は芽胞hydrolyzes ginsenosideRb1はでC-20 aglyconeの立場がそれぞれginsenosidesを生成するすまんRg3 (39) Gyp-xⅦ、F2[40]信号である。lactococcus lactis[36]とthermus thermophilus[42-43]からクローングルコシダーゼ遺伝子が大腸菌で発現され、ギンセノシドrb1のc-20位とc-3位の外部および内部グルコース部分を徐々に加水分解できるグルコシダーゼが産生された。反応はrb1→rd→rg3 (s)およびf2→c-kである。

 

近年、食用真菌は、高麗人参サポニンのグリコシダーゼ加水分解の研究にも使用されている。例えば、冬虫夏草は高麗人参サポニンrb1を珍しい高麗人参サポニンf2に変換することができ、変換経路はrb1→rd→f2である[44]。ハニーリング菌は、ギンセノシドrb2を稀なc-yおよびc-kギンセノシドに変換することができ、その変換経路はrb2→c-y→c-k[45]である。これは、ギンセノシドrb2を希少なギンセノシドc-kに変換するために担子菌が使用された初めての文献である。

 

微生物の変化には独自の利点があります。反応条件はマイルドで、物理的・化学的変換法と比較して高温・高圧を必要としないため、コストを削減できます。反応中はほとんど有機試薬を使用しないため、ギンセノシドの活性を最大限に確保することができる。微生物が分泌する酵素は、糖やタンパク質などの不純物を分解して消費し、ギンセノシドの濃度を高め、変換速度を上げる。微生物変換法は、高い原料利用効率と高い変換効率を有し、原料の節約だけでなく生産量の増加にもつながる[46]。

 

2.1.2ギンセノシドの糖群の酵素加水分解

微生物の変換の特異性は酵素の直接変換よりも低いため、副生成物の生成を制限し変換の特異性を向上させるためにはグリコシダーゼの活性を調整する必要がある。

 

サポニンには構造的な違いと機能的な多様性がある。人参サポニン構造は1から4のグリコシド結合を含む。共通砂糖moietiesβを含む-glucose、L-arabinose、必要としD-xylose、L-rhamnoseシナジー動作の酵素bioconversionを図る。一般的な酵素としては、グルコシダーゼ、マンノシダーゼ、アラビノシダーゼ、キシロシダーゼがあり、主に微生物や動植物から単離され精製される。ギンセノシドの酵素的変換の研究において、研究者は最初に天然の微生物が生産する酵素を用いてギンセノシドのグリコシド結合を加水分解した。例えば、Monascusを使用してpurpureus、βを生産できる-glucosidase extracellularly、達成せginsenosides発酵させるののRg3増加2.3-foldミサでginsenosides(57)。研究が進むにつれて、抽出された研究者比較的純粋なβ-glucosidase菌類から動物や植物がhydrolyze ginsenosides。行った生徒らの【58】昔、βに変換する-glucosidase ginsenosidesRb1、、Rb2、Rc、Rd使った珍しい■サポニンRh2に変換β-glucosidase。しかし、微生物や動植物から分離される酵素は混合酵素が多く、目的の方法での変換が難しく、副生成物も多いため、変換生成物の分離や精製が困難です。

 

分子生物学と遺伝子工学技術の発展に伴い、遺伝子組換え技術を利用して遺伝子組換え細菌を構築し、高麗人参サポニンのグリコシル化を行うことは、変換効率を高める有効な方法である。成熟した発現宿主である大腸菌および酵母細胞は、しばしば組換え生物学的酵素タンパク質の優先的な発現ベクターとして用いられる。糖転移酵素遺伝子をベクター細胞に導入すると、ginsenoside rh2が効率的に産生される[59]。近年、好熱性細菌由来のキシロシダーゼ遺伝子xln-dtが、遺伝子スプライシング技術を用いてpelbシグナルペプチド下流のpet-20bプラスミドに再結合された。組換えプラスミドpelb-xln-dtは、大腸菌の発現宿主である大腸菌bl21 (de3)に変換され、この酵素は、noto参サポニンr1のグリコシド結合を加水分解する触媒として用いられた。ギンセノシドの生産に成功しました Rg1[44]。jeonらは、組換えグルコシダーゼ(mt619)を用いてギンセノシドreを変換し、その変換経路はre→rg1→f1→mt1であった[60]。mt1は新しいppt型ギンセノシドです。遺伝子符号化β-glucosidaseクローン菌の2系統から高度大腸菌内に合成されBL21 (DE3)。bl21 (de3)粗抽出物を用いてギンセノシドrb1を加水分解し、ギンセノシドf2を生成する[40];大腸菌で共同で発現された組み換え酵素はより純度が高く、ppd型のギンセノシドを希少なギンセノシドrh2 (s)に変換することができる[61]。

 

現在、ほとんどの研究では1つの酵素を用いてギンセノシドを変換している。したがって、今後の研究では、遺伝子組換え技術を利用して、同じ宿主で異なる機能を持つ酵素を発現させることが可能になります。異なる酵素の相乗効果により、特殊なニーズに合った希少なギンセノシドとその誘導体を生産し、高麗人参資源の利用率を高めるという目標を達成することができる。

 

2.2ギンセノシドのアグリコン構造の微生物修飾

ギンセノシドのアグリコンの構造修飾の研究は、主にppd型のギンセノシドに焦点を当てて行われており、25- oh-ppdや25- och3-ppdなどの誘導体が得られている。誘導体化法は化学的・物理的手法が一般的であり、生物学的手法でアグリコン構造を変化させる研究はほとんどありませんでした。報告されている主な方法は、ラットにおけるc24-c25位の二重結合の水和である。20S-dammar-24-en-2の主な代謝経路α3β、12β20-tetrol最前線監視哨戒所(GP)の24日、酸化は観察25-double債券を形成する24日、25-epoxide、続いて分解並び替えと分離して結成した20 24-epoxide(図3)(62)。ginsenoside rg1は25- oh- (s / r)- rh1に、panaxoside r1は25- oh-20 (s / r)- r2に変換される。変換生成物中の25- oh誘導体の含有量は、ginsenoside rh1やpanaxoside r2よりもはるかに高く、誘導体の単離および精製が容易である[63-64]。mucor spinosusを20(s)-protopanaxatriolと共培養した結果、6つの誘導体が得られた。今回の研究結果オーケー」によって作られるginsenoside派生商品がはこれ位置続いてC-7更なるhydroxylationまたは路号位置およびcarbonylatiにC-15目の位置では値が二重結合として並び替えC-26目の位置では値が重大な抑制活動癌細胞[65]。

 

国内外の研究により、ギンセノシドの地域選択的水酸化に最も有効な生物触媒系であると推測されている。実験的研究によると、これらの誘導体は、異なるメカニズムを介してin vivoとin vitroで異なる効果を発揮し、一般的なギンセノシドよりも生物活性が高いことが示されている[66]。例えば、rb1は脱水素反応を受けてジヒドロギンセノシドdg-rb1を形成するが、これは全身パラメータに影響を与えることなく損傷したニューロンを修復することができ、dg-rb1の有効用量はrb1の10分の1である[67]。ギンセノシドrh2のオクチルエステル誘導体rh2-oは、内在的アポトーシス経路を活性化することにより、rh2よりも高い抗がん活性を有する[68]。ppdのアセチル誘導体は顕著な抗増殖活性およびアポトーシス誘導活性を有し、一部の誘導体はppdよりも高い抗がん活性を有する[69]。ピラジン環を25- oh-ppdに導入して抗腫瘍活性を向上させた。2-ピラジン- ppdは胃がん細胞の増殖を有意に阻害し、正常細胞に対する毒性はほとんどない(ヒト胃上皮細胞株ges-1)[70]。アグリコンppdの誘導体である25- oh-ppdは、ギンセノシドrg3、パクリタキセル、アミノレブリン酸などの市販薬よりも優れた抗がん活性を示す[71]。

 

したがって、ギンセノシドの本来の活性構造を維持しつつ、極性基とファーマコフォア基を導入することにより、ギンセノシドのアグリコン構造を改変することで、ギンセノシドの水溶性、標的および有効性を高め、生物学的利用能を向上させることができる。

 

2.3ギンセノシドのグリコシル化

2,3-オキシドスクレンシクラーゼ(osc)は2,3-オキシドスクレンシクラーゼを環化する。その後、ヒドロキシル化と糖鎖化反応がシトクロム(cyt)と糖転移酵素(gt)によって行われ、最終的にギンセノシドが生成する[72]。ugt酵素は、生物における希少なギンセノシドの合成において最も重要な酵素の1つであり[73]、またギンセノシド生合成の最終段階でもある。ugt遺伝子はlactobacillus rhamnosusからクローニングされ、大腸菌bl21 (de3)で発現した。組換えugtタンパク質は、rh2を2つの新しいギンセノシド、グルコシル化ギンセノシドrh2とジグルコシル化ギンセノシドrh2に変換することができる[74]。

 

トリテルペノイドアグリコンはugtによって触媒され、異なる構造を持つギンセノシドを形成する。プロトパナキサジオール型アグリコンはc-3位とc-20位に、プロトパナキサトリオール型アグリコンはc-6位とc-20位にグリコシル化されている[80]。まれなギンセノシド糖鎖付加経路を図4に示す。糖転移酵素73 c5 (ugt 73 c5)はシロイヌナズナから単離され、ppdに段階的に添加された。この糖転移酵素はppdのc-3水酸基に選択的にグルコースを転移させてギンセノシドrh2を合成することができ、報告されているギンセノシドrh2の最大収率(3.2 mg/ ml)を達成する[75]。74 ae2糖転移酵素(ugt 74 ae2)はグルコースをppdとc-kのヒドロキシ基へ転移させ、それぞれrh2とf2を形成する[76]。糖転移酵素94 q2 (ugt94 q2)はグルコースをrh2とf2に転移し、それぞれrg3とrdを形成する[77]。ugt51は、saccharomyces cerevisiae s288cの糖転移酵素の1つであり[78]、グルコースをppdのc-3水酸基に転移してrh2を形成することができる[79]。今後のugtの研究は、ギンセノシドのグリコシル化の制御機構に関する知見を提供し、ギンセノシドの生産を変更する新しい方法を提供するかもしれない。

 

ギンセノシドの形成を触媒する直接因子として、ugtは生体触媒によるギンセノシドの生産において重要な役割を果たす。ほとんどの植物由来ugtは低触媒活性を持つが、組み換え微生物のugtは基質の乱交性や微生物の基質細胞での高い発現レベルなどの特殊な生物触媒特性を有しており、ギンセノシドの生産に有効なツールとなっている。したがって、ターゲットとする希少ギンセノシドの収量と生産量を増やすためには、ugtの触媒活性を向上させる必要があります。

 

3まとめと展望

研究によると、希少なギンセノシドの方が薬効が高いことが示されている。同時に、水への溶解度が低く、希少なギンセノシドの含有量が少ないため、用途が制限されていた。異なる微生物の細胞内または細胞外酵素によるギンセノシドの加水分解またはグリコシル化は、polysacchride ginsenoシドおよび不活性アグリコーンを希少なギンセノシドに効果的に変換し、それによってギンセノシドの生物学的利用能を改善する。

 

いくつかの官能基の変化が分子構造と特性を変化させ、それによって薬剤の受容体への結合に影響を与え、有効性に影響を与えることが研究によって明らかにされている。例えば、アルキル基は、化合物の脂質溶解度を増加させ、解離を減少させ、安定性を高め、薬剤の作用時間を延長させることができる;スルフヒドリル基は、脂質の溶解度を増加させ、薬物の吸収を促進します;アミド結合は生体高分子と容易に水素結合を形成し、受容体に結合し、特殊な構造特異性を示す。また、ヒドロキシル基を切断して水素結合を形成すると、化合物の水溶性が上昇し、薬剤の活性が上昇する。

 

ギンセノシドの構造から、c-2位、c-11位、c-15位、c-24位、c-30位で水酸化反応が起こり、水酸化反応が起こると推測されている。c-12位とc-13位の炭素-炭素二重結合は付加反応と酸化反応を起こすことができる;同時に、ジオール型ギンセノシドはc-12位およびc-24位で酸化され、オリクトール型ギンセノシドを形成する。従って、を改正することができる酵素を見出すことにginsenosidesは上映微生物や酵素別では、幾つかのグループがに加えることまたは脱落できる既存の積極的な構造、希少な生物ginsenosidesのに基づく薬学を狙っているという活動やginsenosidesが向上するのバイオアベイラビリティーginsenosidesを増やし、新たな方向を提供する構造ginsenosidesの変形。

 

同时に、の不断の発展に伴っ技術食品の分野においても、医学技術が発展し食品の分野においても、医学、生化学研究者遺伝学も使うことができるcytology分子や学問同士など融合、高スループットスクリーニングと遺伝子技術を選択または酵素デザイン」または株の選択転換率を記録した。生物学的手段を使用して、高活性な高麗人参サポニンおよびその誘導体の工業生産を達成し、さらに高活性な高麗人参サポニンおよびその誘導体の収量を増加させることができる。これは高麗人参資源を公共の利益のために活用するという点で大きな意味がある。

 

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高麗人参エキスの研究ジンセノシド抗老化

希少なギンセノシドrg1 rb1 rg3の研究

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