希少なギンセノシドrg1 rb1の研究

Ginseng (三ginseng C。 A。 Meyer) is a perennial herb でのfamily Araliaceae とis a traditional precious Chinese medicine。 Ginsenosidesare one ののmaでactive ingredients のginseng。 They belong to the group のtriterpenoid glycosides とare formed によってthe condensatiにのa sugar とa glycoside precursor. Studies have shown that ginsenosideshave a variety のpharmacological effects [1-3]. After oral administration, most protopanaxadiol-type ginsenosidesare hydrolyzed by intestinal flora to ginsenosideC-K, Rg3, Rh2and PPD[4-5], and protopanaxatriol-type ginsenosides are mainly degraded to ginsenoside F1 and 20(S)-PPT[6- 7]. The metabolite C-K のprotopanaxadiol-type ginsenosides has significant antitumor activity in vitro and in vivo, and ◆activity is enhanced compared to the precursor[8]. Rg1, Re and 20(S)-PPT have a strong anti-tumor セルmetastasis effect after oral administration, while only 20(S)-PPT has an anti-tumor effect when administered intravenously, indicating that the anti-tumor metastasis effect of Rg1 and Re after oral administratiにis produced by their metabolite 20(S)-PPT [9].

多くの研究が、ギンセノシドが腸内細菌によってデグルコシル化され、2つまたは1つのグリコシド結合を持つまれなギンセノシドを生成することを示している[10]。

Biotransformationcan change the chemical 構成ginsenosides, effectively improve the in vivo utilization of ginsenosides, optimize the clinical efficacy of the drug, and reduce adverse reactions [11]. The biotransformationof ginsenosides includes changes in glycosylation, hydroxylation, and double bonds. The glycosylation of ginsenosides mainly occurs at C-3, C-6 and C-21, including glycoside hydrolysis and glycosylation; some transformations also occur on the C-3, C-12 and C-17 side chains, connecting methyl groups and hydroxyl groups; the modification of double bonds mainly involves the addition or oxidation of the C-24/C-25 double bond. This article reviews the development of microbial biotransformation of rare ginsenosides in recent years, the structural changes of the parent nucleus and the アプリケーションof its derivatives, with the hope of providing a theoretical basis ためthe structural research and application of ginsenosides and their derivatives.

1希少なギンセノシドの構造と応用

1.1希少なギンセノシドの構造

ギンセノシドは、アグリコンの構造によって四環式トリテルペノイドと五環式トリテルペノイドに分類される。プロトパナキサジオール型ギンセノシド(図1a)とプロトパナキサトリオール型ギンセノシド(図1b)はともにダムマラン型四環式トリテルペノイドギンセノシドであり、オキシチロン型サポニン(図1c)は側鎖がフラン環を含む四環式トリテルペンサポニンの一種である。オレアノール酸を親核とするオレアナン型サポニンは、五環式トリテルペンサポニンに属する(図1)。

 「希少なギンセノシド」という名前は、天然に存在する量が少ないか、ほとんど存在しないことに由来する。稀なギンセノシドは、主にダマスカン型のサポニンであり、アグリコンのc-3、c-6、c-20位には3つ以上の糖が結合しておらず、単一の位置には2つ以上の糖が結合している。希少なギンセノシドは、主にギンセノシドの脱グリコシル化または脱水によって得られる。現在、主な希少ギンセノシドは、表1に示すように、rg3、rg1、rh1、rh2、rh3、rt3、f1、f2、c-k、ppd、pptなどである。

1.2珍しい高麗人参サポニンの応用

珍しい高麗人参サポニンは、主に紅参と黒参に含まれており、紅参と黒参の生理活性の根本であり、高麗人参とは異なる。高麗人参粉末と市販されている高麗人参錠剤は、高麗人参サポニンを粉末にした原料(高麗人参、米人参など)をすりつぶしたり、添加剤を加えて錠剤にしたりする。人参サポニンの錠剤とカプセルは、薬草からジンセノシド全体を抽出するだけで、それ以上の分離や変換はありません。この直接抽出されたギンセノシドは、体内に吸収される前に特定の酵素によって分解される必要がある。しかし、これらの酵素は、ヒトの体内ではまれであるか、あるいは存在しない。その結果、生体利用能が低く、人体に対する薬理作用も弱い。

現在、中国に存在する希少なギンセノシド製剤のほとんどは、単量体であるrh2またはrg3を含む。1種類のギンセノシドモノマーのみを含む製剤を表2に示す。

Common rare ginsenosides such as ginsenoside C-K, Rg3 and Rh2 have been used in clinical applications to improve the body'の免疫健康または補助療法のための他の薬との組み合わせで。一方、希少なギンセノシドの応用研究は、依然としてギンセノシド開発の重要な部分である。研究チームは、20(r)-ギンセノシドを原料として、c-3位とtert-ブトキシカルボニルグリシンとのエステル化反応により、新たなギンセノシド誘導体を合成した。この誘導体の抗腫瘍活性は、20(r)-ギンセノシド(ic50 >30 mmol/ l)の100倍以上であることが判明した。in vivoでは、a11の阻害効果は20(r)-ギンセノシド(p <0.01)よりも有意である。同時に、a11はhela細胞の増殖、移動、侵入を用量依存的に阻害し、アポトーシスを促進する[12]。ギンセノシドrg4は、高麗人参の葉や黒高麗人参に含まれる珍しいギンセノシドである。rg4は炎症を阻害し、clp誘発性敗血症に対する保護作用を示す[13]。Rg5と安定した複雑な人間purinergic受容体12 (P2RY12)の中allostericを通じてインタ-ラクションその活動の減少E188残留・R265前経由が減ったため上映中のinterleukin(正日(キム)6アンダー、IL-1β腫瘍壊死因子-血の血漿αで炎症反応改善の静脈の形成を抑制しながらthrombi[14]。ギンセノシドrk1は抗腫瘍作用を持ち[15]、血糖値を調節し[16-17]、神経系を保護し[18-19]、ギンセノシドrk5と併用するとアルカリホスファターゼ活性を増加させて骨芽細胞の分化と成長を促進し、骨粗しょう症を治療する[20]。研究が進むにつれて、希少なギンセノシドおよびその誘導体の生物活性がさらに発見されることになる。

2希少ギンセノシドの生体内変換の研究状況

The main methods of ginsenoside transformation are chemical transformation and biotransformation. Chemical transformation mainly uses reactions such as acid-base hydrolysis of glycosidic bonds, oxidative addition and acetylation to change substituents. Biotransformation uses microbial cells to modify the structure of exogenous substrates, and uses one or more enzymes produced during metabolism to catalyze reactions on specific parts (groups) of the substrate, thereby increasing the content and medicinal properties of the active ingredients [21]. Bioconversion methods include bacterial transformation, intestinal flora transformation, fungal transformation and in vitro enzyme catalysis, which make up for the shortcomings of chemical transformation methods, such as drastic reaction conditions, environmental pollution and the generation of by-products. They are widely used in research and production. The main reaction types of biotransformation include glycoside hydrolysis reactions and redox reactions [22], among which glycoside hydrolysis reactions are the most widely used [23]. In recent years, the addition reaction at the C-24 and C-25 positions has also been gradually applied in practical production.

2.1珍しい高麗人参サポニンの糖質加水分解

2.1.1高麗人参サポニンの微生物配糖体加水分解

The metabolic pathway of ginseng saponins in vivo is an 重要なpart of the research on the structure-activity relationship of ginseng saponins. Stepwise deglycosylation is the main metabolic pathway of ginseng saponins in vivo. The rare ginseng saponins and aglycones produced by metabolism have significant pharmacological effects in the body. The main transformation products of ginsenoside Rd were found to be F2, Rg3, C-K, Rh2 and PPD; the main transformation products of ginsenoside F2 were C-K and PPD; the main transformation products of ginsenoside Rg3 are Rh2 and PPD[24]; and C-K and Rh2 can be converted to PPD[25]. Through the analysis of the transformation products of protopanaxatriol-type saponins Re, Rg1, Rh1, Rf, F1 and R1 in the human intestinal flora, their metabolites and transformation pathways were determined i.e., the conversion pathway of ginsenoside Re is Re →Rg1/Rg2 →Rh1/F1 →PPT; the conversion pathway of ginsenoside Rg1 is Rg1 →Rh1/F1 →PPT; the conversion pathway of ginsenoside Rf is Rf→Rh1 →PPT; and the metabolic pathway of notoginsenoside R1 is R1 →Rg1/Rg2 →Rh 1 →PPT[26].

in vitroでの腸内細菌によるギンセノシドrb1の代謝経路は、脱糖化の過程であり、in vitroでの腸内細菌によるギンセノシドrb1の加水分解も段階的な脱糖化過程である[27]。これは生体内の腸内細菌によるギンセノシド代謝についても同様である。guoら[28]は、広域抗生物質を用いて無菌ラットのモデルを構築し、ラットの腸内微生物叢によるnoto人参サポニン(1.535 g/kg)の変換を検証した。その結果、ギンセノシドf1、rh2、c-k、pptの4つの代謝物は、無菌ラットの血漿中に検出されたが、無菌陽性ラットの血漿中には検出されなかった。したがって、生体内でのギンセノシド代謝の基本法則は、テトラグリコシド→三糖→二糖→単糖→アグリコンであると推測されている。

微生物には多くの種類の酵素が存在し、糖体を変換する可能性がある[29]。同時に、発酵後に除去された糖は、真菌の成長と再生のための炭素源として利用され、それによってより多くの酵素を生産するために代謝される[30]。したがって、異なる微生物をバイオカタリストとして使用して、天然物の生体変換に重要な役割を果たすことができます。ギンセノシドについては、細菌や真菌を用いた生体変換研究が国内外で行われています(図2)。

Studies have shown that some fungi and bacteria such as Aspergillus niger, Fusarium sp., Penicillium sp., Cordyceps sinensis and Armillaria mellea, Bifidobacterium breve, Bacillus sp., Lactococcus lactis and Lactobacillus plantarum sub sp, Terrabacter sp., Cellulosimicrobium cellulans sp., and Thermotoga thermarum can metabolize the sugar groups on ginsenoside C-3 or C-20 to produce rare ginsenosides or aglycones (Table 3). Aspergillus niger can metabolize ginsenoside Rb1and Rb3 to ginsenosides Rd, F2 and C-K, respectively [31, 38]; it can also hydrolyze the 3-O-Glc of ginsenosides Rb2 and Rc first, and then hydrolyze the 20-O-Ara to produce a single hydrolysis pathway: Rb2 → C-O → C-Y → C-K, Rc → C-Mc1 → C-Mc → C-K, and mainly through the pathway of Rb3 → C-Mx1 → C-Mx → C-K to hydrolyze the 3-O-Glc of Rb3, and slowly hydrolyzes Rb3 20-O-Xly via the pathway Rb3 → Rd → F2 → CK [38]. Penicillium hydrolyzes ginsenosides and ginsenoside monomers via the pathway Rb1 → Rd → F2 → C-K, producing rare ginsenosides [32-33,52]; Fusarium converts ginsenoside total saponins to rare ginsenoside C-K through fermentation culture [47]; Bifidobacterium fermentum can convert ginsenoside F2 to ginsenoside C-K [39]; Bacillus subtilis hydrolyzes the C-3 and C-20 positions of the ginsenoside Rb1 at the C-3 and C-20 positions of the aglycone, respectively, to generate ginsenosides Rd, Rg3[39] and Gyp-xⅦ, F2[40]. The glucosidase 遺伝子cloned からLactococcus lactis[36] and Thermus thermophilus[42-43] were expressed in Escherichia coli to produce glucosidases that can gradually hydrolyze the external and internal glucose parts of the C-20 and C-3 positions of ginsenoside Rb1. The reaction is as follows: Rb1 → Rd → Rg3 (S) and F2 → C-K.

In recent years, edible fungi have also been used in the study of the glycosidase hydrolysis of ginseng saponins. For example, Cordyceps militaris can convert ginseng saponin Rb1 to the rare ginseng saponin F2, with the conversion pathway being Rb1→Rd→F2 [44]. The honey ring fungus can convert ginsenoside Rb2 にthe rare ginsenosides C-Y and C-K, with the conversion pathway being Rb2→C-Y→C-K [45]. This is the first time in the literature that a basidiomycete has been used to convert ginsenoside Rb2 into the rare ginsenoside C-K.

微生物の変化には独自の利点があります。反応条件はマイルドで、物理的・化学的変換法と比較して高温・高圧を必要としないため、コストを削減できます。反応中はほとんど有機試薬を使用しないため、ギンセノシドの活性を最大限に確保することができる。微生物が分泌する酵素は、糖やタンパク質などの不純物を分解して消費し、ギンセノシドの濃度を高め、変換速度を上げる。微生物変換法は、高い原料利用効率と高い変換効率を有し、原料の節約だけでなく生産量の増加にもつながる[46]。

2.1.2ギンセノシドの糖群の酵素加水分解

微生物の変換の特異性は酵素の直接変換よりも低いため、副生成物の生成を制限し変換の特異性を向上させるためにはグリコシダーゼの活性を調整する必要がある。

サポニンには構造的な違いと機能的な多様性がある。人参サポニン構造は1から4のグリコシド結合を含む。共通砂糖moietiesβを含む-glucose、L-arabinose、必要としD-xylose、L-rhamnoseシナジー動作の酵素bioconversionを図る。一般的な酵素としては、グルコシダーゼ、マンノシダーゼ、アラビノシダーゼ、キシロシダーゼがあり、主に微生物や動植物から単離され精製される。ギンセノシドの酵素的変換の研究において、研究者は最初に天然の微生物が生産する酵素を用いてギンセノシドのグリコシド結合を加水分解した。例えば、Monascusを使用してpurpureus、βを生産できる-glucosidase extracellularly、達成せginsenosides発酵させるののRg3増加2.3-foldミサでginsenosides(57)。研究が進むにつれて、抽出された研究者比較的純粋なβ-glucosidase菌類から動物や植物がhydrolyze ginsenosides。行った生徒らの【58】昔、βに変換する-glucosidase ginsenosides Rb1、、Rb2、Rc、Rd使った珍しい■サポニンRh2に変換β-glucosidase。しかし、微生物や動植物から分離される酵素は混合酵素が多く、目的の方法での変換が難しく、副生成物も多いため、変換生成物の分離や精製が困難です。

分子生物学と遺伝子工学技術の発展に伴い、遺伝子組換え技術を利用して遺伝子組換え細菌を構築し、高麗人参サポニンのグリコシル化を行うことは、変換効率を高める有効な方法である。成熟した発現宿主である大腸菌および酵母細胞は、しばしば組換え生物学的酵素タンパク質の優先的な発現ベクターとして用いられる。糖転移酵素遺伝子をベクター細胞に導入すると、ginsenoside rh2が効率的に産生される[59]。近年、好熱性細菌由来のキシロシダーゼ遺伝子xln-dtが、遺伝子スプライシング技術を用いてpelbシグナルペプチド下流のpet-20bプラスミドに再結合された。組換えプラスミドpelb-xln-dtは、大腸菌の発現宿主である大腸菌bl21 (de3)に変換され、この酵素は、noto参サポニンr1のグリコシド結合を加水分解する触媒として用いられた。ギンセノシドの生産に成功しました Rg1[44]. Jeon etアルused recombinant glucosidase (MT619) to convert ginsenoside Re, and the conversion pathway was Re →Rg1 →F1 →MT1[60]. MT1 is a new PPT-type ginsenoside. The gene encoding β-glucosidase from 2strains of Bacillus was cloned and highly expressed in E. coli BL21 (DE3). Using BL21 (DE3) crude extract to hydrolyze ginsenoside Rb1 to produce ginsenoside F2[40]; the recombinant enzyme expressed in tandem in E. coli is of higher purity and can convert PPD-type ginsenosides to the rare ginsenoside Rh2(S)[61].

Currently, most studies use a single enzyme to convert ginsenosides. Therefore, future studies can use genetic recombination technology to express enzymes with different functions in the same host. Through the synergistic effect of different enzymes, the goal of producing rare ginsenosides and their derivatives that meetspecific needs can be achieved, thereby improving the utilization rate of ginseng resources.

2.2ギンセノシドのアグリコン構造の微生物修飾

研究structural modification of ginsenoside aglycones has mainly focused on PPD-type ginsenosides, and derivatives such as 25-OH-PPD and 25-OCH3-PPD have been obtained. Derivatization methods are usually chemical and physical methods, and there have been few studies on changing the aglycone structure by biological methods. The main methods that have been reported are hydration of the double bond at the C24-C25 position, in rats. The main metabolic pathway of 20S-dammar-24-en-2α , 3β , 12β , 20-tetrol (GP) observed is the oxidation of the 24, 25-double bond to form the 24, 25-epoxide, followed by hydrolysis and rearrangement to form the 20, 24-epoxide (Figure 3) [62]. Researchers have used the co-cultivation of ginseng saponins and Cordyceps militaris to convert ginsenoside Rg1 to 25-OH-(S/R)-Rh1 and panaxoside R1 to 25-OH-20(S/R)-R2. The content of 25-OH derivatives in the conversion products is much higher than that of ginsenoside Rh1 and panaxoside R2 making it easy to isolate and purify the derivative [63-64]. Using Mucor spinosus in co-cultivation with 20(S)-protopanaxatriol, six derivatives were obtained. The results of the study proved that ginsenoside derivatives produced by dehydrogenation at the C-12 position followed by further hydroxylation at the C-7 or C-11 position and carbonylation at the C-15 position, as well as double bond rearrangement at the C-26 position, have significant inhibitory activity against cancer cells [65].

国内外の研究により、ギンセノシドの地域選択的水酸化に最も有効な生物触媒系であると推測されている。実験的研究によると、これらの誘導体は、異なるメカニズムを介してin vivoとin vitroで異なる効果を発揮し、一般的なギンセノシドよりも生物活性が高いことが示されている[66]。例えば、rb1は脱水素反応を受けてジヒドロギンセノシドdg-rb1を形成するが、これは全身パラメータに影響を与えることなく損傷したニューロンを修復することができ、dg-rb1の有効用量はrb1の10分の1である[67]。ギンセノシドrh2のオクチルエステル誘導体rh2-oは、内在的アポトーシス経路を活性化することにより、rh2よりも高い抗がん活性を有する[68]。ppdのアセチル誘導体は顕著な抗増殖活性およびアポトーシス誘導活性を有し、一部の誘導体はppdよりも高い抗がん活性を有する[69]。ピラジン環を25- oh-ppdに導入して抗腫瘍活性を向上させた。2-ピラジン- ppdは胃がん細胞の増殖を有意に阻害し、正常細胞に対する毒性はほとんどない(ヒト胃上皮細胞株ges-1)[70]。アグリコンppdの誘導体である25- oh-ppdは、ギンセノシドrg3、パクリタキセル、アミノレブリン酸などの市販薬よりも優れた抗がん活性を示す[71]。

したがって、ギンセノシドの本来の活性構造を維持しつつ、極性基とファーマコフォア基を導入することにより、ギンセノシドのアグリコン構造を改変することで、ギンセノシドの水溶性、標的および有効性を高め、生物学的利用能を向上させることができる。

2.3ギンセノシドのグリコシル化

2,3-オキシドスクアレンから始まる生のginsenosides3つの段階に分けることができます:2,3-オキシドスクレンシクラーゼ(osc)は、2,3-オキシドスクレンシクラーゼを環化します;その後、ヒドロキシル化と糖鎖化反応がシトクロム(cyt)と糖転移酵素(gt)によって行われ、最終的にギンセノシドが生成する[72]。ugt酵素は、生物における希少なギンセノシドの合成において最も重要な酵素の1つであり[73]、またギンセノシド生合成の最終段階でもある。ugt遺伝子はlactobacillus rhamnosusからクローニングされ、大腸菌bl21 (de3)で発現した。組換えugtタンパク質は、rh2を2つの新しいギンセノシド、グルコシル化ギンセノシドrh2とジグルコシル化ギンセノシドrh2に変換することができる[74]。

The triterpenoid aglycon is catalyzed by UGT to form ginsenosides with different structures. The protopanaxadiol-type aglycon is glycosylated at the C-3 and C-20 positions, and the protopanaxatriol-type aglycon is glycosylated at the C-6 and C-20 positions [80]. The rare ginsenoside glycosylation pathway is shown in Figure 4. The glycosyltransferase73C5 (UGT 73C5) was isolated from Arabidopsis thaliana and added stepwise to PPD. This glycosyltransferase can selectively transfer glucose to the C-3 hydroxyl group of PPD to synthesize ginsenoside Rh2, achieving the largest reported yield of ginsenoside Rh2 (3.2 mg/mL) [75]. The glycosyltransferase 74AE2 (UGT 74AE2) catalyzes the transfer of glucose to the C-3 hydroxyl groups of PPD and C-K to form Rh2 and F2, respectively [76]. The glycosyltransferase 94Q2 (UGT 94Q2) can transfer glucose to Rh2 and F2 to form Rg3 and Rd, respectively [77]. UGT51 is one of the glycosyltransferases in Saccharomyces cerevisiae S288c [78], which can transfer glucose to the C-3 hydroxyl group of PPD to form Rh2 [79]. Future research on UGTs may provide insights into the regulatory mechanism of ginsenoside glycosylation and offer new ways to modify ginsenoside production.

ギンセノシドの形成を触媒する直接因子として、ugtは生体触媒によるギンセノシドの生産において重要な役割を果たす。ほとんどの植物由来ugtは低触媒活性を持つが、組み換え微生物のugtは基質の乱交性や微生物の基質細胞での高い発現レベルなどの特殊な生物触媒特性を有しており、ギンセノシドの生産に有効なツールとなっている。したがって、ターゲットとする希少ギンセノシドの収量と生産量を増やすためには、ugtの触媒活性を向上させる必要があります。

3まとめと展望

Studies have shown that rare ginsenosides have higher medicinal value。同時に、水への溶解度が低く、希少なギンセノシドの含有量が少ないため、用途が制限されていた。異なる微生物の細胞内または細胞外酵素によるギンセノシドの加水分解またはグリコシル化は、polysacchride ginsenoシドおよび不活性アグリコーンを希少なギンセノシドに効果的に変換し、それによってギンセノシドの生物学的利用能を改善する。

Studies have found that changes in some functional groups can change the molecular structure and properties, thereby affecting the binding of drugs to receptors and affecting efficacy. For example, alkyl groups can increase the lipid solubility of a compound, reduce dissociation, increase stability, and prolong the duration of action of the drug; sulfhydryl groups increase lipid solubility and facilitate drug absorption; amide bonds can easily form hydrogen bonds with biological macromolecules and bind to receptors, showing special structural specificity; and the breaking of a hydroxyl group to form a hydrogen bond increases the water solubility of the compound, thereby increasing the activity of the drug.

ギンセノシドの構造から、c-2位、c-11位、c-15位、c-24位、c-30位で水酸化反応が起こり、水酸化反応が起こると推測されている。c-12位とc-13位の炭素-炭素二重結合は付加反応と酸化反応を起こすことができる;同時に、ジオール型ギンセノシドはc-12位およびc-24位で酸化され、オリクトール型ギンセノシドを形成する。従って、を改正することができる酵素を見出すことにginsenosidesは上映微生物や酵素別では、幾つかのグループがに加えることまたは脱落できる既存の積極的な構造、希少な生物ginsenosidesのに基づく薬学を狙っているという活動やginsenosidesが向上するのバイオアベイラビリティーginsenosidesを増やし、新たな方向を提供する構造ginsenosidesの変形。

At the same time, with the continuous development of technology in the fields of food, medicine, the continuous development of technology in the fields of food, medicine, and biochemistry, researchers can use genetics, molecular cytology, and other interdisciplinary integration, as well as high-throughput screening and genomics technology to select or design enzymes or strains with high selectivity and conversion rates. Biological means can be used to achieve the industrial 生産of highly active rare ginseng saponins and their derivatives, further increasing the yield of rare ginseng saponins and their highly active derivatives. This is of great significance for making full use of ginseng resources for the benefit of the public.

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