ウコンエキスクルクミンと腎臓に関する研究

クルクミンは長い歴史があり、薬として使われてきました伝統的な中国医学(li mengtao etal。 2010)とアーユルヴェーダ医学(goel ら2008)の数千年のために。漢方エキスであるクルクミンは、妥当な濃度でも副作用が少なく、疾患に対する幅広い治療効果があります。心血管系、呼吸器系、神経系、泌尿器系および消化器系における悪性腫瘍、慢性疾患および不良な外科的予後に対する新しい臨床治療のアイデアを提供します。本論文では、クルクミンの優れた抗腫瘍効果と、異なる系の疾患に対する作用の分子機構に関する最新の研究成果を紹介する。

1. クルクミンの構造と機能

伝統的な中国医学の根茎ウコンは1 ~ 6%抽出できますcurcuminoid複合語ですクルクミンはクルクミノイド類似体の60 - 70%を占め、最も生物学的に活性の高い成分である。クルクミンのiupac名は、(1 e, 6 e-)1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dioneであり、分子量は368.38、分子式はc21h20o6である。異なるph値を持つ異なる化学環境下では、クルクミン中の7つの炭素原子を持つ炭素鎖上の2つのケト基は二重のケト-エノール相互変換を受けることができるため、人体の生理的ph条件下ではクルクミンの化学構造は安定しません。

のクルクミンの主な機能その官能基に反映されます:フェノール基とジケトン構造。これら2つの活性官能基は、水素供与反応、マイケル付加反応、および一連のクルクミンの加水分解反応および酵素反応を仲介する。クルクミンの構造中のフェノール性ヒドロキシル基は、水素供与反応を起こす可能性が最も高く、その後、酸化防止作用を発揮し、分子酸化剤とフリーラジカル酸化剤で構成される活性酸素種(ros)を除去するフェノキシ基に代謝される。第二に、クルクミンは求核剤として作用し、強力な求電子剤とマイケル付加反応を起こし、がん細胞に細胞毒性、すなわち抗腫瘍活性を及ぼす(priyadarsini etアル2014)。さらに、クルクミンは、抗炎症、抗感染、脂質代謝調節機能も持っています。

2. 抗腫瘍におけるクルクミンの分子機構

今日、悪性腫瘍はますます人間の健康を脅かしており、中国におけるがんの発生率および死亡率も年々上昇しています(wuら2019)。現在の悪性腫瘍の一般的な治療法は、手術、放射線療法、化学療法である。しかし、これらの一般的な治療法は予後不良であり、再発率が高い。seebacher etal.(2019)や免疫療法(doroshow etal.(2019))でも、薬剤耐性が徐々に高まったり、重篤な副作用が生じるなどの限界があります。

したがって、悪性腫瘍に対する従来の治療よりも優れた方法を見つけることが特に重要です。近年、それが報告されているクルクミンは異常増殖を抑制する腫瘍細胞の局所浸潤、転移、浸潤により、影響を受けた組織や臓器における悪性腫瘍の発生や発生を緩和する。悪性腫瘍の発症機序や臨床症状はシステムによって異なるか、完全に一貫しているわけではありませんが、クルクミンは発生率が非常に高い悪性腫瘍に対して広範な抑制効果を有します。2018年の統計によると、中国のがんの診断率の上位5つは肺がん、胃がん、大腸がん、肝臓がん、乳がんである(fengら2019)。現在の研究では、クルクミンがこれら5つのがんに有意な治療効果を有することが示されています。

(1)肺癌に対するクルクミンの効果と作用機序

肺癌は呼吸器系の癌のうち代表的なものだ。肺がんには小細胞がんと非小細胞がんがあり、そのうち80%が非小細胞肺がん(nsclc)である(evans etアル2013)。のクルクミンの治療効果肺がん複数のメカニズムに関係するが、規制を含めてWnt /βシグナリング経路-catenin、生命活動と結びついた細胞増殖などのアポトーシス、移民と分化でがんで異常に発現する転写3 (stat3)シグナル伝達経路のシグナル伝達者であり、活性化因子である;また、マイクロrnaや核因子eryth-2-related factor 2 (nrf2)は、細胞の成長などの生物学的メカニズムを制御しています。STAT3)信号経路;細胞の成長などの生物学的メカニズムを調節するマイクロrnの(mirna)と核因子エリスロイド2-関連因子2 (nrf2)シグナル経路[1]。

 臨床ヒト肺組織サンプルを用いた細胞実験では、クルクミンがtlr4 / myd88-egfrシグナル伝達経路を阻害することで、activin-1を阻害し、上皮間葉転換を抑制することで、nsclc細胞の増殖と移動を有意に減少させることが確認された[2]。しかし、現在のほとんどの研究は、一部の薬剤耐性がんに対する標的治療とクルクミンの併用に焦点を当てる傾向がある。

chenら[3]は、ゲフィチニブ耐性nsclc細胞を用いた実験で、このことを明らかにしたクルクミンとゲフィチニブの併用野生型上皮成長因子受容体(egfr)および/またはkras変異を有するnsclc患者において、ゲフィチニブの有効性を高め、ゲフィチニブ耐性を克服できる。この特異的な機構は、プロテアソームによって誘導される表皮成長因子受容体タンパク質の分解に関連している可能性がある。blandら[4]の細胞実験により、クルクミンおよびその誘導体であるrl66およびrl118が、非小細胞肺がんの未分化リンパ腫キナーゼ陽性肺腺がんに対して阻害効果を有し、クリゾチニブに対する交差耐性を持たない独立した標的に対して作用することが明らかになった。

(2)胃がんへの影響とメカニズム

実験でやって異なる胃ガンセル線胃がん一連の実験動物モデルだがクルクミンが確認し、先の不安が落ち着きを酸化ストレスとchemosensitization効果、侵略も抑えられる拡散転移は胃ガン細胞複数の信号にイルミネーションmitochondrial-dependentを通じてまたはnon-dependent経路(2019 Baratiら)。胃がん細胞(bgc-823)とマウス異種移植胃腫瘍モデルを用いた実験では、クルクミン誘導体l6h4が、でvitroとでvivoの両方で胃がん細胞bgc-823の増殖と浸潤を阻害することが明らかになった(mu ら2019)。また、細胞やマウスの腫瘍モデル実験を用いて関連研究を行いましたクルクミン派生wz35は、ros産生を誘導し、hippoシグナル伝達経路の下流にあるyes-associated proteで(yap)を低下させ、c-junのn末端キナーゼ(jnk)を活性化させることで解糖系を阻害し、がん細胞の増殖を抑制してアポトーシスを促進することを明らかにした[5]。

近年の研究クルクミンがの組み合わせとその結果あてはめられ化学療法はかなり化学療法を高める効果と核活性化因子の胃がん乱入-κB(核要因NF -κB)およびupregulatingアポトーシスをのレベル、胃がんの感度をupregulating細胞薬物をchemotherapeuticて[6]ことよさらに、kimらは、クルクミンがラットの胃で第i相代謝酵素の発現を阻害することによってベンゾ[a]ピレン誘発性dna付加物の形成を阻害し、それによってdna損傷を阻害し、ベンゾ[a]ピレン誘発性胃発がんを阻害することを報告した[7]。

(3)大腸がん、肝臓がん、乳がんに対する影響とメカニズム

最も代表的な肺癌と胃癌のほかに、大腸癌(大腸癌、crc)のために、ヒトの大腸癌細胞株とcrc動物モデル実験は、大腸癌クルクミンのでvivoとin vitroの抗がん作用を実証した(pricciら2020);肝癌(肝細胞癌、hcc)の細胞実験ではクルクミンは低酸素誘導因子の安定性を阻害する可能性がある1α(HIF-1α)upregulating Nrf2、グルタチオンのロスを誘導まわし、か細い結締組織の表現を阻害する成長因子(CTGF)、「不言堂保護効果は結局コミッティー2019らしたと思える。(チップ);乳がんの場合、細胞実験、異種移植マウスモデル、肺転移モデルにおいて、クルクミン誘導体wz35は、ros-yap-jnkシグナル伝達経路を介して乳がん細胞の増殖を阻害することができる。(wang etアル2019)。

3. 様々なシステムにおけるクルクミンの役割

(1)クルクミンは心血管系の保護効果に関与しています

脂質異常によって引き起こされるアテローム性動脈硬化症および外因性誘発性虚血再灌流障害は、心血管系の一般的な疾患である。クルクミンには、血中脂質を低下させ酸化ストレスに抵抗する効果があり、心血管系疾患に対する臨床応用の可能性が示唆されている。細胞およびマウス実験では、クルクミンの心筋細胞に対する保護効果は、ノッチ経路を低下させ、細胞内rosレベルを低下させることによって達成されるかもしれない[8]。さらに、guanらは、クルクミンがh9c2細胞の生存率の低下を減少させ、小胞体ストレス経路の活性化を通じてパルミチン酸によるアポトーシスを促進することを確認した。動物実験では、クルクミンが血圧を調節することも発見されている。クルクミンは、脳内のアンジオテンシン変換酵素およびアンジオテンシンiiレベルを阻害することによって血圧を下げることができる(kim etアル2019)。

臨床試験では、クルクミンが若い肥満男性のホモシステインを低下させhdl濃度を上昇させ、肥満関連の心血管疾患のリスク因子を改善することが示されています(campbell ら2019)。臨床試験でも証明されているクルクミンはldlコレステロールを有意に改善することができます経口摂取時のアテローム性動脈硬化症患者のトリグリセリドレベルですこれは、クルクミンが脂質代謝、脂質酸化、酸化ストレス過程に関与することと関連している可能性がある(ding xiujuanら2020)。冠動脈微小塞栓症および再狭窄は、経皮的冠動脈介入の一般的な合併症である。クルクミンが5月炎症反応アポトーシスを心筋梗塞細胞や炎症を抑える鎮圧TLR4 / MyD88 / NF -κBシグナリング経路および表現扇動的な要因腫瘍壊死要因downregulating—α(TNF -α)とinterleukin-1β(IL-1β)、そして最終的には心筋梗塞を予防する誘発型負傷冠状動脈ネズミmicroembolismいる[10]。また、ラットの頸動脈モデルを用いた実験では、クルクミンが新内膜過形成の予防や術後血管再狭窄の抑制にも効果があることが確認されています(akhlaghi etアル2019)。

(2)クルクミン等の急性肺障害に対する保護作用

急性肺障害(ali)や急性呼吸窮迫症候群などの呼吸器疾患は、しばしば炎症性嵐、酸化ストレス、さらには細菌感染を伴う。クルクミンは3つの病理学的プロセスすべてを阻害する。ひきずっらいく。[11]発見マウス盲腸アリモデルを誘導けっさつ術と穿刺大人げクルクミンができれば発展を調節すること、CD4 + T細胞および彼らの分化、CD4 + CD25 + FOXP3 + Tregs、c−1、そして最終的にanti-apoptotic力を行使菌消炎とimmunomodulatory効果るプロマクロファージの転換だ。aliの治療のために、クルクミンの従来の経口または腹腔内投与に加えて、キャリアとの組み合わせで薬剤の吸入も使用することができます。kimら[12]は、クルクミンを抗炎症活性を有するヘムオキシゲナーゼ-1遺伝子プラスミドと組み合わせ、吸入を用いてコレステロールに結合したポリアミドアミン(pamchol)担体を介してこの混合物をaliマウスモデルに投与した。これにより、従来の投与よりも優れた抗炎症効果を達成しました。

また、千ら。[13]のIn vivo消炎イベント評価アリマウスに代表される最もクルクミンが合成dicarbonylあてはめられDACs 5a27と5a28増殖lipopolysaccharide-induced TNF -αIL-6と、段位mitogen-activated蛋白質であるブロックキナーゼシグナリング経路(MAPK) NF発動-κB,に対して消炎効果アリを発挥する。さらに細胞実験や動物実験ではクルクミンがアナログc66とjnk阻害剤sp600125との組み合わせは、jnkのリン酸化を阻害すること、すなわちmapk経路を阻害することにより、炎症性サイトカインの発現を阻害することができ、最終的にはリポ多糖の血管内注入による炎症反応を緩和し、急性肺障害を軽減することができます。パラコートの摂取によって引き起こされる酸化ストレスを含む一連の毒性作用は、しばしば深刻な肺機能を損傷し、aliに至る。実験では、クルクミンインキュベーションはパラクト前処理された正常肺線維芽細胞(wi-38va13)のrosレベルとアポトーシス速度を有意に低下させることが示されており、これはtxnip / nlrp3炎症軸の阻害と関連している可能性がある[15]。

(3)神経疾患に対するクルクミンの生物学的影響

クルクミンは、化合物の主な成分である伝統的な中国医学うつ病の治療のために(li chuanpengら2020)、この治療メカニズムは、視床下部-下垂体-副腎軸(hpa軸)の調節に関連している可能性があります一般的に信じられている。 ヘクトパスカル軸)規制それは、ドーパミンやセロトニンなどのモノアミン神経伝達物質の調節異常、ならびに脳由来の神経栄養因子のレベルと関連している;また、炎症および免疫経路の調節異常にも関連している[16]。臨床試験に基づくメタアナリシスでは、クルクミンはうつ病の補助治療薬として一定の評価を得ている。しかし、これらのメタアナリシスは、サンプルの数と質によっても制限されており、クルクミンの臨床的有効性をさらに評価する必要がある(fusar-poli ら2020)。

以上のような神経精神疾患に対するクルクミンの治療効果を考慮して、現在の臨床試験では、神経合併症の緩和に対するクルクミンの効果を研究することに焦点を当てており、最終的には治癒率の向上を目指しています。ある臨床試験では、糖尿病性末梢神経障害患者において、8週間のナノクルクミンサプリメントの連続投与がプラセボ群よりもうつ病や不安のスコアを低下させることが確認されています(asadi ら2019)。クルクミンが分子メカニズムについてneuroinflammationに介入して、張ら。クルクミンが〔17〕に先に着目したのはTREM2 /を通じて小膠細胞のphenotypic変換を促すTLR4 / NF -κBシグナリング経路によってneuroinflammationを削減している。抑うつ気分は疼痛閾値を低下させることがあり、クルクミンは抑うつ障害や術後疼痛を緩和することがあるが、両者の関係やメカニズムはまだ解明されていない。神経変性疾患に関しては、クルクミンはnrf-2 / tlr4 / rageシグナル伝達経路を通じて酸化ストレス、神経炎症、アポトーシスを阻害し、それによって神経変性と認知機能障害を改善する[18]。クルクミンは重金属とキレートすることもできますラットの小脳に鉛が誘導する酸化ストレスを抑制し、運動機能と認知機能の障害と神経機能を改善する[19]。

(4) Curcumin'は、腎臓組織の損傷に対する効果を緩和しています

クルクミンは、急性腎障害のマウスモデルにおけるリポ多糖による腎組織損傷を有意に減少させ、lncrna pvt1の発現を阻害する。さらに、この結果はcurcumin&と関連している可能性があります#39; s抑制PVT1の/ JNK / NF -シグナリング経路κB[20]。huangら[21]は、クルクミンがマウスのmir-81a / pten軸を介してシスプラチン誘発性急性腎障害の腎毒性を緩和することも明らかにした。それから、セルマウスモデルクルクミンが実験で確認敗血症急性の腎臓した损失を抑える減らすことができNF -κBとJAK2 / STAT3シグナリングパス(朱ら2020)年。また、リポ多糖を誘導するraw264.7細胞を用いた実験でもそのことが分かったクルクミンはマクロファージ誘発型のc型レクチンを阻害することができるこれにより、m1マクロファージの表現型を維持し、最終的に急性腎障害を減少させることができる[22]。

クルクミンにも有益な効果があります慢性腎臓病を患っていますクルクミンがdown-regulate尿酸実験マウスのモデルをレベルて15日付の誘発型尿酸カリウムoxonate、さらにNLRP3を抑制するinflammasome活性化尿酸によってIL-1β、そして最終的に慢性腎による炎症を抑制する尿酸血症(23)。在鎔氏など。[24]腎臓結石実験マウスのモデル実験見つけて15日付のクルクミンが誘導glyoxalateによって書を抑える効果CaOx結晶とによる被害関連腎臓、様々なメカニズムを通じて組織など抗酸化ストレスや炎症を抑える、anti-fibrosis、、抑制anti-アポトーシスをautophagyメカニズム!caox結晶の沈着とそれに伴う腎臓組織への損傷を減少させます。しかし、関連する分子メカニズムの研究という点では、クルクミンがnrf2シグナル経路を介して少なくとも部分的に抗石機能を発揮することは、今回の実験では初歩的にしか発見されていません。

(5) Curcumin&#肝組織の損傷を軽減する上で39の効果

そのメカニズムはクルクミン緩和消化器(肝臓や膵臓など)への病理学的および生理学的損傷は複雑です。この古典的な経路は、炎症性サイトカインと酸化ストレスを介した免疫経路と関連している。組み合わせられたクルクミンが行政およびWan Erziは、大気汚染の程度を抑制するよい炎症cytokines誘発型(IL-4とTNF -α)ネズミをConcanavalin A免疫肝炎downregulate gptが血清の基の転移酵素アラニンの酸っぱいアミノ基度もでをして炎症と闘い,病的肝臓にダメージを減らしている。この特異的な機構は、nrf-2シグナル伝達経路の阻害に関係している可能性がある[25]。

luoら[26]は、nrf-2が位置する分子経路のより詳細な研究を行った。その結果、クルクミンの2つの加水分解産物であるテトラヒドロクルクミンとオクタヒドロクルクミンがcyp2eの活性と発現を阻害し、kelch-like ech-associated protein 1 (kelch-like ech-associ -)を活性化することが明らかになった e2-核因子関連因子(nuclear factor e2- related factor)の略称 nrf2)経路を明らかにし、アセトアミノフェンによる肝障害を改善した。ノンアルコール脂肪肝臓解消クルクミンもマウスに高脂肪食をによるバリア機能が腸整备により、endotoxinsを減らすこと様receptor-4 (TLR4) NF -κB炎症【27】。非アルコール性肝脂肪症の治療のために、luo、gheibiら[28]とは異なり、クルクミンをウルソデオキシコール酸と組み合わせて使用し、同様の改善結果を得たクルクミンだけをラットで実験しました。しかし、この併用療法はクルクミンまたはウルソデオキシコール酸単独よりも有効であった。

4. 結論と展望

クルクミンは、複数の分子経路を介して様々なヒトのシステムや臓器に正の生物学的効果を発揮します。クルクミンは、血液中の脂質濃度を調節し、酸化ストレスを抑制し、血圧を調節することで、心筋細胞や血管に抗アポトーシスや抗炎症などの保護作用を発揮します。aliに代表される呼吸器疾患の治療において、クルクミンおよびその類似体は、抗炎症および抗酸化ストレス効果に加えて免疫調節の役割も果たします。神経疾患に対しては、主に神経障害や精神障害を緩和する補助療法として使用されます。

さらに、クルクミンは、尿および消化器系疾患における腎臓および肝臓組織への対応する損傷を緩和します。そのため、多くの薬理特性を持つクルクミンは、研究や応用の可能性が高い。しかし、クルクミンの経口バイオアベイラビリティは比較的低い。したがって、現在のクルクミンの構造を改変する薬剤の研究開発、同様の機能を有するクルクミン類似体、誘導体、代謝物の活性スクリーニング、およびその作用機序の研究は、高い研究価値を有する。クルクミンの作用機作が複数の経路の相互作用に関係していることは、細胞実験、動物実験、臨床試験で確認されていますが、それぞれのシグナル経路における具体的な分子機構はまだ詳細に解明されていません。また、安全かつ有効なクルクミン使用濃度の範囲を決定するためには、特定の系統における特定疾患および特定の年齢層の患者に対して、異なる勾配を有する臨床薬物動態濃度スクリーニング実験を実施する必要があります。本研究は、将来の組み合わせの理論的基礎を提供するクルクミンおよび生物学的健康管理薬としての使用.

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