ヒアルロン酸は何から作られていますか?

ヒアルロン酸はヒアルロン酸としても知られています。構成された粘性多糖類(1 ~ 3)-2-acetamido-2-deoxy -β-D-glucoseユニットでつながったβ−1、4およびβ−1、交互に結びついて3 glycosidic債券(1)-O -β-D-glucuronic酸単位。ヒアルロン酸は、自然界に広く分布している多糖分子であり、水と結合すると粘弾性物質を形成します。人体では、主に皮膚や結合組織に見られ、細胞外マトリックスとして機能します。細胞に水分と体積を与えるだけでなく、組織の安定性、強い結合能力、高い粘弾性、弱い種と組織特異性、免疫原性の欠如などの特性を有する。ヒアルロン酸は広く応用されています薬物送達、整形外科、心臓病、関節炎、癌治療、眼科、サプリメントなどの分野で活躍。

1ヒアルロン酸の準備

1。1動物組織抽出法

1934年、米国コロンビア大学の眼科教授マイヤーらは、牛の目のガラスのようなユーモアからこの物質を初めて単離した[1]。1970年代、balazsらはニワトリの櫛やヒトのへその緒からヒアルロン酸を抽出した[1]。

主なプロセスはヒアルロン酸パウダー抽出動物組織から脱水、粉砕、浸漬、抽出、精製、沈殿、および分離が含まれています。具体的なプロセスは次のとおりです。まず、組織を均質化し、次に水で抽出し、塩溶液を希釈します。抽出物を塩素化ヘキサデシルピリジンまたはヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化で沈殿させ、得られた沈殿物を溶解させ、残渣を取り除き、エタノールの2 ~ 3倍の体積で溶液を沈殿させて粗ヒアルロン酸を得る。精製は、エタノールまたは第四級アンモニウム塩で粗生成物を処理するか、酵素加水分解、超ろ過、イオン交換技術を使用して不純物やタンパク質をさらに除去し、最終的に最終生成物を得ることによって達成される。

組織抽出法は、プロセスが簡単で、分子量が多く、粘度が高く、保湿性が高いという利点がある。しかし、原料の利用可能性と制限のためにヒアルロン酸の共存この方法は、コンドロイチン硫酸などの他の多糖類が生体組織中に存在するため、収率が低く、分離性が低く、プロセスが複雑でコストが高いため、大量生産には不向きである。分散した原料源による小規模生産に適しています。ヒアルロン酸の需要と適用範囲の継続的な増加に伴い、動物組織の抽出法は必然的に他の方法に取って代わられるでしょう。

1.2微生物発酵法

1970年代から、研究者たちは微生物発酵を利用してヒアルロン酸パウダーを製造し始めました。日本の資生堂は、1985年にストレプトコッカス・エクイ(streptococcus equi)によるヒアルロン酸生産を初めて報告した。一般的に報告されているヒアルロン酸産生細菌は、主にbergey &に記載されているstreptococcus属のa群とc群である#39; sマニュアル。a群は主に人に病原性で、生産株としては不適なレンサ球菌を含みます;streptococcus属のc群はヒトに対して非病原性であり、工業生産に適している。近年、諸外国はすでに工業規模の発展を遂げているヒアルロン酸の生産c群レンサ球菌種を使用[2]。

操作手順:スラント培養液を含む円錐フラスコに播種し、37°cで12 - 16時間インキュベーターし、種子タンクに移します。培地中の窒素源はペプトン、牛肉エキス、酵母エキスなど、炭素源はブドウ糖で、接種率は1:10です。発酵ブロス製剤は、グルコース含有量が高いことを除いて、種子ブロス製剤と本質的に同じです(通常は3% - 6%)。曝気速度0.3 ~ 1.0 vvm(発酵量に対する1分間の空気量)を維持し、120 rpmで撹拌し、37°cで40 ~ 46時間発酵させる。発酵中にphを6.5 ~ 7.0に調整します。発酵の後期、グルコース濃度が0.5%以下に低下し、phがゆっくりと低下するか減少が止まると発酵が完了します。発酵後、トリクロロ酢酸でphを4.0 ~ 4.5に調整し、フィルターで細菌の塊を取り除き、濾液phを6.0 ~ 6.5に調整し、95%エタノールを加え、ヒアルロン酸を沈殿させます。0.1 mol/ l塩化ナトリウム溶液中の沈殿物を溶解,攪拌,と複合沈殿物を形成するために1%以上のcpcを追加します濾液中のヒアルロン酸、放置し、母液をサイフォンで吸い取り、沈殿物を2回洗浄し、一晩かき混ぜながら0.4 mol/ lの塩化ナトリウム溶液に溶解し、濾過し、エタノールで沈殿し、エタノールで脱水し、真空乾燥させてヒアルロン酸を得る。

現在、発酵法生産ヒアルロン酸組織抽出の代替として、トレンドとなっています。ヒアルロン酸を製造するための発酵方法は、動物組織に依存しないシンプルなプロセスを持っており、その収率は原料源によって制限されません。さらに、発酵スープの中にヒアルロン酸が自由な状態で存在するため、分離、精製、工業化が容易です。そのため、発酵法はヒアルロン酸の工業生産の主要な方法となっています[3]。

1.3人工合成法

関連する研究はそれを示しています生体におけるヒアルロン酸udp-g1caとudp-g1cnacの反応を触媒するヒアルロン酸合成酵素によって合成される[4]。そのため、国内外の研究者が酵素法を用いたin vitroでのヒアルロン酸合成を試み、いくつかの進歩を遂げてきました。neuman[5]はヒアルロン酸の人工合成法を報告した。まず、生体高分子の1つである多糖類ポリマーを用いてヒアルロン酸オキサゼパン誘導体を合成する。次に、羊や牛の精巣からの分解酵素(ヒアルロニダーゼ)を加えて、その誘導体と酵素の複合体を形成する。最後に、酵素が反応溶液から除去され、ヒアルロン酸が合成されます。さらに、沈殿、分離、浄化が必要です。

人為的訪朝ヒアルロン酸天然ヒアルロン酸と品質は似ていますが、in vitro合成に必要な前駆体材料は高価であるため、人工合成法が高分子量の高純度ヒアルロン酸を製造するために一般的に使用されています[6]。

2ヒアルロン酸誘導体の研究

臨床応用は、天然ヒアルロン酸が優れた生体適合性を有することを実証しています。しかし、容易に分解され、組織内で拡散するため、体内での保持時間が短く、最適とは言えません。最近の研究はそれを示しているヒアルロン酸派生商品修正とクロスリンクによって得られたものは、これらの制限に対処することができます[7]。

ヒアルロン酸分子のヒドロキシル末端、カルボキシル末端、n-アセチルアミノ末端、還元末端は、エステル化、架橋、グラフトなどの修飾法によって化学修飾を受けやすい4つの部位である。ヒアルロン酸の共有結合修飾に最もよく使われる部位は、カルボキシル基とヒドロキシル基です。現在報告されている臨床応用価値のある誘導体は、主にヒドロキシルの修飾に由来する新しい賦形剤およびであるヒアルロン酸のカルボキシル基. 

これらの誘導体は、生体適合性、分解性、in vivo保持時間、薬物負荷容量、安定性などの関連する物理的特性を向上させるために適切な架橋剤を選択し、目的に応じて選択することができます。ジエチルスルホキシド(dvs)で修飾されたヒアルロン酸ゲルは、独特の生体適合性などの特性を示し、アルデヒドを架橋剤として使用した溶液(ヒアルロン酸液)は、高い粘弾性を示し、エポキシ化合物のような複数の官能基を有する架橋剤は、水溶性を向上させることができる。さらに、架橋剤とヒアルロン酸のカルボキシル基との反応によって、エステルやアミンなどの誘導体が生成され、生体適合性を高めます[8]。さらに、架橋反応を利用して、機能的でインテリジェントな薬物担体を設計・作製することで、薬効の向上、薬物標的の改善、副作用の低減を実現することができます。そのため、架橋反応の使用修正ヒアルロン酸応用範囲を広げるだけでなく、実用価値も高めている[9]。

3ヒアルロン酸粉末の応用

3.1化粧品への応用

1980年代初頭、ヒアルロン酸の優れた保湿特性は国際化粧品業界から大きな注目を集めました。広範な文献と数十年にわたる国内外での応用により、ヒアルロン酸は、クリーム、ローション、マスク、美容液、トナー、口紅、ファンデーション、エッセンスなどの化粧品や、シャンプー、コンディショナー、ムース、洗顔料などの製品にも使用できることが実証されています。例えば、スイスのrestylane社のrestylane、フランスのmaybelline社のhydrobella保湿ローション、そして国内ブランドのyongfang、ziranmei、lvdanlanなど[10]。化粧品では、ヒアルロン酸は、皮膚の損傷を保湿、予防、修復し、皮膚に栄養を与え、潤滑し、抗菌、抗炎症作用を持つ役割を果たしています。現在、顔のシワの若返りには、動的シワを対象としたボツリヌス毒素と静的シワを対象とした皮膚フィラーが主な非外科的治療法となっています。ヒアルロン酸は、皮膚の充填剤として初めて使用されて以来、その利点と有効性が医療従事者と患者の両方から徐々に認識され、使用量が着実に増加しています。それはの支配を破りましたcollagen-based製品米国では5年連続で使用量1位になっている[11]。

3.2食品への応用

中国では、ヒアルロン酸の98%主に製薬、臨床診断、化粧品業界で使用されています。ヒアルロン酸は食品分野ではまだ初期段階にあり、限られた報告しか得られていません。実際、ヒアルロン酸は保湿のために局所的に使用されるだけではありません。経口ヒアルロン酸はまた、体を高めることができます&#水分補給39;s。消化吸収を通じて、ヒアルロン酸は活力と若々しさを高めることができます;肌に潤いを与え、なめらかにし、柔らかく弾力的にします。また、老化を遅らせ、関節炎、動脈硬化、不整脈、脳の萎縮などの症状を予防することができます。ヒアルロン酸配合が増え美顔器や健康の錠剤が販売され、国内にも国際法的にもECM・HyaronなどE日本ヒアルロン酸研究院が作った美速くカプセルをわけあたえNatural-Maxヒアルロン酸カプセルやタブレットpcソース天才製作、国内利用可能な口頭はかない美コラーゲンヒアルロン酸蔓やRui'erの水のカプセル。

3.3临床応用

純粋なヒアルロン酸製剤臨床用途には、液体スプレー、ゲル塗布、フィルムカバレージの3つの形態があります。ヒアルロン酸は眼科や整形外科で広く使用されており、一般外科、耳鼻咽喉科、手の外科など、他の多くの分野にも拡大しています。ヒアルロン酸は、骨と関節の病気の治療に使用され、効果的に関節炎、関節の痛みを緩和し、関節機能を調節します。骨折固定術、関節のこわりつき、腰椎切除術の注射療法においても良好な結果を示しています。術後の組織接着は、手術における大きな課題です。ヒアルロン酸は術後の接着を効果的に防ぎ、接着による合併症や後遺症を大幅に軽減することが、多くの臨床試験で証明されています。ヒアルロン酸は人体や動物の体に含まれる天然成分なので、副作用のない医薬品原料として安全で信頼性があります。そのため、ヒアルロン酸は医療分野で非常に人気の高い新しい生体材料となっています。

pang suqiu et al. [12] usedヒアルロン酸解決策ドライアイ症候群を治療するために、そして臨床結果は、ヒアルロン酸がドライアイ疾患に対する良好な治療効果を持つことを示しています。後藤ら[13]慢性進行性関節疾患患者25人の関節の空洞にヒアルロン酸ナトリウムを投与し、臨床症状とパラメータを追跡した。結果は、すべての指標において有意な改善を示しました#39;条件改善。luo hongtuら[14]さまざまな甲状腺手術を受けている396人の患者を2つのグループに無作為に分けた。この実験群(214例)は、広頚筋の深部である前頸部筋群までの甲状腺創傷表面にヒアルロン酸注射を受けた。対照群の182人の患者にはヒアルロン酸は投与されなかった。

その結果、術後の癒着は実験群で26例、対照群で41例と有意差が認められた。また、ヒアルロン酸は細胞外マトリックスの重要な成分として、細胞間、細胞とマトリックスとの相互作用を制御し、創傷治癒を促進し、過度のコラーゲン沈着による瘢痕形成異常を抑制します。ヒアルロン酸はまた、肉芽組織の形成を促進し、かさぶたの面積を減らし、かさぶたの剝離時間を短縮し、やけどの治癒を促進する効果があります。jiang lixiaら[8]は、スプレーで患者を火傷させることを報告したヒアルロン酸人工皮膚パウダー良好な治療効果と高い安全性をもたらした。

3.4薬局でのアプリケーション

3.4.1薬物安定性の改善

フリーズドライされたシングルチャンバーリポソームは、大きなマルチチャンバーリポソームに変化する傾向があり、これは小さな粒子リポソームを必要とする治療には有害である。wang yuhui[15]は、生分解性リポソームの表面にヒアルロン酸ナトリウムを水素結合を介して結合させることにより、フリーズドライ1チャンバーリポソームから大きなマルチチャンバーリポソームへの変換を効果的に阻害し、それによってフリーズドライ1チャンバーリポソームを安定させることができると報告した。[16] ha酸-ヘパリン結合ゲルを作製し、そのヘパリン末端にヒト基礎線維芽細胞増殖因子2 (fgf-2)を結合させたヒアルロンacid-heparin共役。in vitro分析では、ヒアルロン酸-ヘパリン共役ゲルがfgf-2の安定性と活性を高めることが示された。

3.4.2制御リリース製剤におけるアプリケーション

ヒアルロン酸とその誘導体抗がん剤、抗炎症剤、麻酔薬など様々な薬剤の持続的な放出キャリアとして使用できます。ヒアルロン酸は、薬剤担体として多様な応用形態を有しています。chouら[17]は、ヒアルロン酸モノマーとポリシアノアクリレートモノマーのフリーラジカル重合反応によって得られた、ヒアルロン酸コーティングされたポリシアノアクリレートブチルエステルナノ粒子(ヒアルロン酸pbca)を調製した。パクリタキセルをモデル抗癌剤として用いたところ、ヒアルロン酸—pbcaナノ粒子のカプセル化効率は90%に達した。パクリタキセルを搭載したヒアルロン酸- pbcaナノ粒子の腫瘍細胞増殖阻害効果は、パクリタキセルを搭載したpbcaナノ粒子およびパクリタキセル注入よりも有意に高かった。本間ら.[18]共役ヒアルロン酸系抗炎症methotrexateために短いペプチドとリンカーを形でヒアルロンacid-methotrexate conjugates退行性関節炎の治療、controlled-release達成の薬局から現場の炎症や有効methotrexateの毒性副作用を減らすこと。ヒアルロン酸hnら[19]エリスロポエチン(epo)の制御放出のために注射可能なヒアルロン酸マイクロゲルを調製した。in vivo放出実験では、マイクロゲルからゆっくりとepoが放出され、epoが効果を発揮するために必要な最小濃度である0.1 mg/ lを超える血漿epo濃度が得られました。この濃度は、有意な毒性の副作用なしに7日間維持された。

ヒアルロン酸とその担体としての誘導体は、独特の生体適合性、レオロジー特性、化学的および物理的多様性を備えており、薬理学的に活性な分子に対する効果的な持続的放出システムとなっています。実務ヒアルロン酸の応用様々な薬剤と組み合わせた生物学的キャリアとして、今後の研究開発の重要な焦点となります。

3.4.3抗がん剤でのアプリケーション

研究によると、ある種の固形腫瘍と転移リンパ球は、ヒアルロン酸と強い親和性を持つ高レベルのヒアルロン酸レセプター—cd44—を発現している。標的をantitumourせて治療剤として、ヒアルロン酸、ネットワーク構成の薬物を分子小ぶりの茶を製本できる薬背任分子ヒアルロン酸配合に担体にせよ対象の表面に受容体腫瘍細胞とステープルとイネーブル薬局が分子の腫瘍組織に入り、ダウンタイムが増加吸収および保持-ケプラの抗がん剤リンパ節薬がきくが強化さ毒性副作用を減らす効果もある。luoら[20]バイオ標的プロドラッグを形成するためにパクリタキセルとヒアルロン酸をエステル化したもの。蛍光標識により、この薬剤は細胞に特異的に結合することができ、この結合は過剰なヒアルロン酸と抗cd44抗体によってブロックされるが、コンドロイチン硫酸によってはブロックされないことが明らかになった。エステル結合の加水分解によってパクリタキセルが放出された。brownら[21]は、5-フルオロウラシルおよびメトトレキシンを投与したヒアルロン酸を含むまた、胸腺腫に尾静脈注射をしたヌードマウスにヒアルロン酸を投与しないと、腫瘍組織内の薬物濃度がそれぞれ403%と106%上昇した。

ヒアルロン酸とその誘導体薬物組成に定式化したり、人体のさまざまな部分で異なる薬物を標的とし保持するためのキャリアとして使用することができます。これにより、薬剤がより正確な標的部位に作用し、作用部位への治療薬の濃度を高め、治療効果を大幅に高めるだけでなく、薬剤の副作用を回避し、より効果的な疾患治療アプローチを提供することができます[22]。

3.5生体材料

生体材料を使って、ヒアルロン酸所蔵良好な生体適合性と迅速な生分解性などの利点。chen jianyingらは[23]、架橋ヒアルロン酸ゲル膜(ciia-gel)の生体適合性試験を、in vitroでの溶血、細胞毒性、急性毒性、眼刺激、皮内反応、増感、遺伝毒性の観点から実施した。その結果、ciia-gel材料は優れた生体適合性を示し、安定した物理的・化学的特性を示すことが分かりました。xiao rongdongら[24]は、生体内の生体材料の一般的な分解プロセスに適合し、有意な炎症反応はなく、十分な組織適合性を有するヒアルロン酸膜の生体内分解試験を実施した。うちわホンビン、胡』ら。[25]やがて実験研究をgelatin-chondroitin sulfate-sodiumとしてhyaluronate組織工学軟骨の骨組みと実証されたことはgelatin-chondroitin sulfate-sodium hyaluronate 80歳多孔質性しんくう乾燥が準備した°Cのものは■孔径がは良いが、多孔质、圧缩の荷重量の容量についてはウサギに対する互換性を見せるものとみられる」といい骨髄ガン間充織幹細胞(移動交換局)軟骨組織工学のための新しい生体模倣足場材料です

4分析と概要

近年、ヒアルロン酸は急速に発達しました。1985年には世界市場におけるヒアルロン酸の総売上高は1億米ドルに達し、1990年には2億米ドルを超えました。ヒアルロン酸の世界市場規模は、2004年には約30億ドルでしたが、2012年には約45億ドルに成長しました。統計データによると、2012年のヒアルロン酸の国際市場での総売上高は14億ドルに達し、医薬品化粧品、スキンケア製品、医療製品の市場がそれぞれ半分を占めている[26-28]。

ヒアルロン酸は新しいタイプの賦形剤として、良好な生体適合性、急速な分解、優れた保湿特性、組織安定性などの利点があります。しかし、中国におけるヒアルロン酸の発達を妨げるいくつかの問題があります。まず、China'ですヒアルロン酸の生産能力特に、海外から輸入しなければならない高分子医薬品グレードのヒアルロン酸は、市場の需要を満たしていません。そのため、ヒアルロン酸の分子量と生産量を増やすことは喫緊の課題です。

第二に、ヒアルロン酸誘導体の種類は比較的限られており、物理的、化学的性質も似ているため、利用可能な選択肢が限られており、さらなる研究開発が必要となっています。第三に、明確なものがないヒアルロン酸のグレーディング基準現在、使用目的によって食品グレード、化粧品グレード、医薬品グレードに分類されています。これらの分類の基準は曖昧であり、等級間の重複が大きく、実用化に大きな支障をきたしています。第四に、薬剤担体として使用される場合、薬剤の含有量と調製プロセスに影響を与える薬剤積載量を計算するための標準的な方法がない。第五に、ヒアルロン酸と他の材料を組み合わせて生体材料を作るプロセスは、まだ未熟で、生産速度が低く、現在のところ初期段階にあり、さらなる研究が必要です。

また、収量とヒアルロン酸の品質微生物による生産は、主に次の要因に依存します:生産株の性能、培地、発酵プロセスの最適化、発酵とその後の分離・精製の制御[29-30]。中国では、発酵設備、プロセス、および菌株の選択に制限があるため、海外に比べてヒアルロン酸の生産レベルと効率は相対的に低く、特に高純度の高分子ヒアルロン酸は輸入品が主な供給源です。これらの制限のため、中国におけるヒアルロン酸の価格は高いままです。しかし、中国における発酵技術の成熟化、健康意識の高まり、ヒアルロン酸に対する理解の向上により、食品グレードのヒアルロン酸の市場は近年急速に拡大しています。要約すると、ヒアルロン酸は、医薬品、化粧品、食品のいずれの用途においても、大きな開発の可能性と需要を秘めています。

最後に、国内外の学者の共同の努力によって、より革新的なアイデアと応用が期待されるヒアルロン酸に適用されますヒアルロン酸の総合的な開発を保証する研究開発は、すぐ近くにあります。

参照

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