dマンノース粉末の使用法は何ですか?

マンノース(mannose)は、c-2位のグルコースのジアステレマーであり、分子式はc+ 16 h + 16である。形式に主に存在する形uha味覚α-isomer(67%)やbitter-tastingβ-isomer (33%) pyranose砂糖[2]。マンノースは、神経、皮膚、精巣、網膜、肝臓、腸などの体液および組織に広く分布しています。自由コンニャクマンナン濃度哺乳類の血漿には50 - 100μmol / L[3]、リンコマイシンた血糖濃度の1/50だ。マンノースは主に、細胞膜上のグルコース輸送体であるヘキソートランスポーターを介して促進拡散を介して哺乳類細胞に輸送される。細胞内では、マンノースはヘキソキナーゼによってリン酸化されて6-リン酸マンノースを形成し、マンノセリン酸イソメラーゼ(mpi)によって代謝されるか、ホスホマンノーズムターゼの作用によってn-グリコシル化に入る。

近年、マンニトール粉末の様々な規制効果は、徐々に学者の注目を集めています。このうちfimhタンパク質は大腸菌のi型fimbriaeアドヘシンであり、マンニトールはそれに結合することで病原微生物の定着を阻害することができる[4]。研究者らは、これらの特性を利用して、尿路感染症の治療のためにfimhタンパク質に高度に結合する薬剤を開発している[5]。さらに、研究者はマンノースを従来の化学療法と組み合わせて、腫瘍細胞のグルコース代謝に対する阻害効果を利用することで治療効果を高めている[6]。さらに、マンノースは、宿主の免疫細胞や腸内微生物叢を調節することで炎症応答を抑制することができる[7]。マンノースの多面的な規制機能を踏まえ、本レビューではマンノース医学研究における最新の進歩を要約し、臨床応用の可能性に焦点を当てた。

1. 抗菌の活動

尿路感染症(utis)は女性において最も一般的な細菌感染症であり、発生率は閉経後に増加している[8]。女性のutiの約20% - 30%が再発します。再発uti (rutis)は、12ヶ月以内に少なくとも3つのuti、または6ヶ月以内に少なくとも2つのエピソードとして定義されます。utisは、世界的に抗生物質の使用の最も一般的な原因の1つであり、抗生物質耐性の増大問題は、utisの予防と治療のために抗生物質以外の代替手段を特定することの重要性を強調している[9]。最新の欧州泌尿器科学会ガイドラインは、尿路感染症を予防するための非抗菌的アプローチを推奨しています。これを受けて、scribanoら[10]は、マンnoseやその他の天然化合物を含む「泌尿器病原性大腸菌(upec)ダイエット」を提案した。このダイエットは、抗生物質の長期使用による有害作用を抑制しつつ、uti再発を予防するための安全で有効な臨床的方法であることが証明されている。

多くの研究で、マンニトールパウダーは尿路感染症の特徴的な症状を有意に改善できることが示されている[11 - 12]。ほとんどのutiはupec[13]によって引き起こされます。upecは膀胱表面にfimhタンパク質を結合してマンニトールに結合する[4]。upecはさらに増殖し、utiアウトブレイクを引き起こす。spaldingら[5]は、fimhタンパク質がマンノースに結合できるという特性を利用して、マンノースを修飾してマンノース配糖体にした。対照マウスと比較して、マンニトールグリコシドの経口投与は、マウスの腸および膀胱のupec量を有意に減少させた。

さらに、マンノースとupecの結合特性を利用して、upecに対する標的細胞毒性薬を開発した。ポリエチレンイミン(pei)は非常に細胞毒性の高い化合物である。liuら[14]はpeiをマンノースで修飾し、その結果、質量比100:36 peiのマンニトール修飾ポリエチレンイミン共重合体粒子の殺菌率は100%に達したが、質量比100:0のマンニトールでは殺菌率は10%にしかならなかった。マンニトールを修飾したpei共重合体粒子とpeiを子宮頸がんhela細胞の治療に用いたところ、前者の方がhela細胞への害が少ないことが示された。これは、マンニトール修飾pei共重合体粒子が大腸菌に対して高い選択性を示し、細胞に対して低い細胞毒性を示すことを示唆している。

そのため、マンニトールがfimhタンパク質に結合する能力を利用することで、upecを標的とした様々な薬剤を開発し、膀胱表面から外れたり、直接死亡させたりすることができます。upecの病原機序を標的とした効率的かつ安全な非抗生物質治療法を開発することにより、抗生物質の使用量を代替または削減し、抗生物質耐性upecの出現を低減することが期待されます。

2 Antitumor効果

2.1マンノースは、腫瘍の成長を阻害する

既存の研究では、多くの腫瘍に見られる典型的な代謝変化であるグルコース取り込みの増強など、腫瘍細胞における様々な代謝変化が同定されている[15 - 16]。この代謝特性は、腫瘍細胞の脆弱性を明らかにする。gonzalezらは、この代謝特性を標的にして、腫瘍細胞をマンノースで治療した後、6-リン酸マンノースの形で腫瘍細胞に蓄積し、ヘキソキナーゼおよびホスホフルクトキナーゼを阻害し、それによって解糖系を阻害し、細胞の成長を抑制することを発見した。ガラクトース、フルクトース、フォーカス、ブドウ糖などの他のヘキソースと比較して、マンノースは腫瘍細胞の成長を阻害するのにより効果的である。さらに、研究者は、その腫瘍細胞を確認しました'マンノースへの反応はmpiのレベルに依存するmpiレベルが低い細胞はマンノースに感受性があり、高い細胞は抵抗性を示す。mpiレベルは、患者や腫瘍の種類によっても大きく異なることから、mpiレベルがマンノース投与の成功を導くバイオマーカーとして役立つ可能性が示唆されている。重要なことに、有効濃度でのマンノースの経口投与は動物の体重や健康に有意な影響を及ぼさない[6]。

さらにyaoらは、バイオインフォマティクス解析を用いて、まず頭頸部扁平上皮がんにおけるmpiと免疫浸潤、遺伝子発現、臨床的特徴との関係を検討した[17]。その結果、mpiの発現が低い患者の方が生存率が高く、mpiの発現が高いのはdna損傷に対する応答であることが示された。マンノースは、運動失調-毛細血管拡張症変異キナーゼ阻害剤、cd8 + t細胞、および骨髄由来阻害細胞と相互作用することにより、口腔扁平上皮がんを相乗的に阻害することができる。このように、マンニトールは腫瘍細胞の代謝脆弱性を標的とし、腫瘍細胞の増殖を効果的に抑制することができ、様々な種類の腫瘍に対する有望なシンプルで安全な治療選択肢となっている。

2.2マンノースは、放射線療法および化学療法の有効性を高めます

腫瘍細胞は、線維芽細胞、血管内皮細胞、および免疫細胞などの他の細胞と相互作用し、腫瘍微小環境(tme)として知られる独特の細胞外環境を形成する[18]。を通じて免疫TMEの鎮撫活動を調整する腫瘍の免疫型変調器など規制T細胞(Treg) tumor-associatedマクロファージ(TAM)、トランスフォーミング成長因子β(TGF -β),水溶性タンパク質とようinterleukin(正日(キム)10、形成たくましい免疫抑制ネットワークだ。これは腫瘍の免疫逃避をもたらし、tリンパ球の浸潤と機能を制限する。また、物理的環境過度な乳酸生産の腫瘍細胞などTME酸性化への転換を推进するだけではなくマクロファージpro-inflammatoryからM1ね出征M2ねの駆動腫瘍と転移[19]進行するさまざまな要因の一つとなっていくことになるも抗がん剤を大量効能の[20]。さらに、従来の腫瘍治療の主な欠点の1つは選択性の欠如であり、腫瘍細胞を選択的に殺すためには、標的となる薬物送達システムの開発が必要である[21]。

酸性の腫瘍微小環境を調節するという点では、マンノースは腫瘍細胞のグルコース代謝を阻害することがあることから、腫瘍細胞の解糖系に起因するtme酸性化によって引き起こされる薬剤耐性を弱める可能性があると推測する研究者もいる。結果は、マウス腫瘍の治療のためにマンニトールをシスプラチンまたはドキソルビシンと併用した場合、有効性が化学療法単独よりも優れていることを確認した[6]。腫瘍免疫微小環境を調節するという点で、zhangら[22]は、マンニソールがプログラム細胞死リガンド1 (pd-l1)を分解することによって乳癌の有効性を有意に改善できることを発見した。そのメカニズムは、マンノースを介したpd-l1分解がt細胞の活性化と腫瘍細胞の死滅を促進することである。マンノースとプログラム細胞死タンパク質-1 (pd-1)遮断療法の併用は、腫瘍の成長を有意に阻害し、腫瘍を持つマウスの寿命を延長した。さらに、マンノース誘導pd-l1分解は、dna損傷修復遺伝子に関連するメッセンジャーrnaの不安定性をもたらし、それによって乳がん細胞を増加させる'乳がんマウスにおける電離放射線療法の感受性と放射線療法の有効性の向上。したがって、マンノースは、複数のメカニズムを介して腫瘍微小環境(tme)を調節し、化学療法および放射線療法の有効性を高めることができる。

前述の機構に加えて、マンノースはまた、腫瘍細胞に対する化学療法薬の標的となる細胞毒性効果を高めることができる。マンノース受容体cd206はi型膜貫通タンパク質で、主に免疫細胞(マクロファージおよび樹状細胞)およびリンパ球に発現し、多くの悪性腫瘍細胞の表面にも過剰に発現している[23]。

ナノキャリアの表面をマンノースで修飾すると、特定の受容体やナノ医療系との結合を通じて、ナノキャリアの特異的な細胞取り込みが促進され、それによって選択的に薬物を送達する。マンノースは受容体発現が上昇した細胞に抗がん剤を標的とすることができると期待されている[21]。メトトレキサート(mtx)は当初、急性白血病の治療に用いられた[24]。fanら[25]mtxとマンノースがエステル結合で結合したキャリアフリーナノ粒子を合成した。これらのナノ粒子がエンドサイトーシスを介してリソソームに入ると、mtxとマンニトールの間のエステル結合が加水分解してmtxを放出し、腫瘍細胞を殺す。sheikhzadehら[26]は、乳がんのマウスモデルにマンニトール修飾ポリ(lactic-co-glycolic acid)ナノ粒子を用いて、抗腫瘍免疫を誘導し、腫瘍微小環境(tme)の免疫抑制微小環境を変化させ、乳がんの増殖を効果的に阻害した。

要約すると、マンノースは腫瘍細胞のグルコース代謝を阻害し、腫瘍細胞の成長を抑制することができる。さらに、放射線療法や化学療法と併用することで、薬剤のがん細胞に対する選択性と細胞毒性を高め、宿主組織細胞の安全性を保護しながら効果的に腫瘍を標的とした殺滅を実現します。

3 Immunomodulatory効果

グルコースは、細胞内でのエネルギー生産、貯蔵、調節において中心的な役割を果たしています。マンノース(mannose)は、多くの植物や果実、特にクランベリーに自然に存在するグルコースのc-2異性体である。しかし、マンノースの生理的血中濃度はグルコースの50分の1に過ぎず、広く注目されていない[27]。しかし、最近の研究で、いくつかの炎症性疾患では、解糖系の有意な増加を特徴とする腫瘍で観察されるワールブルク効果に類似した現象が発生する可能性があることが示されている。この代謝特性は、マンノースの標的として有望である#39;の免疫調節効果[28]。

自己免疫疾患や炎症性疾患へのマンノースの応用も徐々に注目されています。研究によれば、糖尿病のモデル免疫及び気道炎でコンニャクマンナンなどの薬を口産生刺激活性酸素酸化脂肪酸の拡大を通じて、(ロス)を出発-βを活性化し、誘導、CD4 + T細胞を生成する規制T細胞(Treg)免疫病的[29]回答を抑制した。この結論は、実験的な自己免疫性脳脊髄炎(eae)モデルでさらに検証された。黄ら[30]は、経口マンニトールがtreg細胞の分化を誘導してeaeの再発を防ぐことによってeaeの発症を遅らせ、疾患の重症度を低下させることを発見した。柳ら。[31]もマニトールが皮質骨量を促进できる軒探してtrabecular microarchitectureラットovariectomizedから誘導Treg細胞腸拡散再をさせmicrobiotaの表情を抑えるながらosteoclast-related cytokines骨髄の中をエストロゲンdeficiency-induced緩和ボロボロ。したがって、マンニトールは体を抑制することができます&#treg細胞を誘導し、エフェクターt細胞を阻害することによって39;sの炎症応答。

コンニャクマンナンを炎症要因の表情を調節することができもIL-1β表情を抑えることで、を鎮圧リポ多糖類(のLPS) -inducedれるマクロファージ・コロニー活性化の進行を抑制に结肠炎誘発型マウスナトリウムglucuronateます。その機能は内6-phosphogalactoseを积み重ねて、を抑制する「hypoxia-inducible要因の活性化を(HIF) IV-1α、結局LPS-inducedを減らすIL-1β表情だった。林ら。[33]そのautophagy活性化を見つけたら遅延IL-1β-inducedネズミより軟骨変性や抑制されるiodate-inducedナトリウム次第に発展していく。周季常等コンニャクマンナン抑えられる[34]も确认しIL-1β-induced軟骨ferroptosis HIF-2でα-dependent方法をより緩和次第に発展していく。

免疫細胞に対する直接的な調節作用に加えて、guoらは[35]、マンニトールで前処理されたヒト歯周組織幹細胞(hpdlsc)が、hpdlscにおけるil-6の発現を抑制することによってt細胞の増殖を抑制し、treg細胞へのt細胞の分化を促進することを発見した。以上のように、マンノースは免疫細胞に対する多面的な制御作用を有しており、自己免疫疾患および炎症性疾患に対する安全で簡便で効果的な補助療法として期待されている。

4結論と展望

マンノースは、病原体の定着を阻害し、グルコース代謝経路を阻害し、マンノース受容体を介した食作用を媒介するなど、複数の生物学的効果を有する。これらの特性を活かし、安全かつ効果的に抗菌・抗腫瘍・免疫調節作用を発揮する様々な薬剤を開発しています。マンノースは様々な疾患への応用が期待されているが、その抗菌・免疫調節機能により、歯周病、虫歯、自己免疫性口腔粘膜疾患を効果的に予防・治療できるかどうかは今後の課題である。今後、マンノースの作用機序をより深く理解することで、臨床治療においてより積極的かつ重要な役割を果たすことが期待されます。

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