組織修復におけるヒアルロン酸ハイドロゲルの使用は何ですか?

1導入

ヒアルロン酸(ha)は、ヒアルロン酸としても知られ、グルクロン酸とグルコサミンを交互に2糖単位として結合して形成される負電荷の直鎖グリコサミノグリカンである[1]。細胞外マトリックスの主要な構成要素としてヒアルロン酸は、ほぼすべての哺乳類組織に存在しています[2]。ヒアルロン酸は主にcd44やrhammのような受容体によって認識され、これらは炎症反応や組織再生に関与する細胞内シグナル伝達経路を活性化する[3]。分子量の異なるヒアルロン酸は、異なる機能を持っています。

低分子ヒアルロン酸血管新生促進と炎症促進の役割を果たしている:血管新生の促進は、mapk / erkシグナル伝達経路の活性化に関連している。それは、erk 1/2の活性化と内皮細胞の移動の増加をもたらす;はpro-inflammatoryため低分子ヒアルロン酸参加のTLRを認めの持って生まれた免疫反応生危険信号にTLR受容体にまず結合すると、トリガをカスケード状反応ため、生産pro-inflammatory cytokines。

炎症誘発性サイトカインやケモカインの産生を誘発し、マクロファージを活性化させ樹状細胞の成熟を誘導することで炎症誘発性を示す[4-5]。高分子量ヒアルロン酸血管新生と抗炎症の両方の特性を有する:血管新生は、内皮細胞の早期応答遺伝子(例えば、c-fos、c-jun、およびkrox-20)の発現を阻害することによって阻害される[6];抗炎症効果は、高分子ヒアルロン酸が炎症の阻害剤として働きtlr2シグナル伝達を阻害し、その薄い構造層が炎症細胞を不活性状態にし、それによって炎症プロセス全体を阻害するためです。その薄い層構造は炎症細胞を勧誘し、それらを不活性に保つため、炎症プロセス全体を阻害する[7]。

Hydrogels(英字表記regionalrapidservice)は、3次元network-like構造tissue-engineered制品の场合、毛穴内部の入国許可と癒着して、活細胞の交換としてガス、栄養素と代谢と组织损伤の修理調節に適している細胞行動できます。[8]ヒアルロン酸ハイドロゲルは、天然ポリマー、合成ポリマー、または実際のニーズに応じて、2つの複合体から調製することができますヒアルロン酸hydrogels生体適合性、生体活性、修飾性に優れていることから、組織工学の分野で広く用いられている[9]。

ヒアルロン酸hydrogelsも広く使用されている組織工学のため生体適合性とbioactivityとmodifiability[9]、ヒアルロン酸のカルボキシ分子に対する十分な解明ionised生理pHで疾病予防管理親水性が高くwater-retentiveからmucoadhesiveの文化の形成とにより、hydrogelsもした低浓度[1]。近年、細胞修復ヒアルロン酸ハイドロを骨組み素材は多かった外因性幹細胞移植組織をmicroenvironment規制する疑似体験し生理環境再生機能を動員して生物、要はの希望の星やけ組織負傷愈し、かつアプリケーションの展望に焦点をヒアルロン酸ハイドロ修繕する傷んだ皮膚から、自己修復能力、軟骨修復と中枢神経系修復。

2ヒアルロン酸ハイドロゲルと皮膚修復

自然治癒可能な肌はいで小さな傷の場合、トラウマが肌の補償効果を超えると、適時に介入したため、必要が特にの傷は閉じに話すのは措置を取らなければ、皮肤感染を招きかねを脅かすも過度な炎症や合并症patient'のライフ[10]。創傷治癒の過程は、止血、炎症、増殖、修復の4つの段階に分けられ、細胞の増殖、血管新生、細胞外マトリックスの沈着という複数の側面が関与しています。ヒアルロン酸は、創傷治癒の増殖期に線維芽細胞によって産生される天然の多糖類であり、細胞シグナル伝達を媒介して細胞移動を促進することができる[11]。ヒアルロン酸配合のhydrogels湿った比較的閉じた微小環境を提供するだけでなく、コラーゲンの沈着、肉芽組織、新しい血管の形成を助け、皮膚の迅速な再上皮化を促進し、皮膚創傷に理想的な包帯を作ります[12]。

ヒアルロン酸さまざまなタイプの皮膚の傷のニーズを満たすために、さまざまな機能を持つハイドロゲルの調製に広く使用されています。特に、抗菌、抗炎症、血管新生促進および他の有効成分を添加して、創傷治癒をより効果的に促進することができます。抗菌性ヒアルロン酸ハイドロゲルは、一方でキトサンのような抗菌性の天然多糖類と、他方でナノシルバーのような抗菌性の有効成分を組み合わせることによって調製することができます[13-14]。すでに炎症を起こしている創傷に対しては、治癒を促進するために抗炎症治療が必要です。ヒアルロン酸接ぎ木配合β新しいタイプの治癒ハイドロ-cyclodextrin形成し得るということadamantaneポリエチレンリンのsubject-object相互作用で知っている。

同时に、疎水性のβ腹腔でし-cyclodextrin疎水性の抗炎症デキサメタゾンでし抑制を輸送することができ、炎症【15位】。マクロファージは活性化され、炎症性表現型m1および抗炎症性表現型m2に分極することができ、局所免疫の調節を介してm2表現型に向かってマクロファージのより大きな分極が創傷治癒を促進する治療戦略として研究されている。saleh bら[16]は、ヒアルロン酸-ポリエチレンイミンとヒアルロン酸-ポリエチレングリコールとの静電的相互作用を介してmir-223ミミックをカプセル化するナノゲルを合成した。ヒアルロン酸ナノゲルは、マクロファージ上で高度に発現している膜受容体cd44との特異的な相互作用を通じて炎症性マクロファージを標的とすることができ、また、循環中のそれらの滞留時間を延長することもできます。小さなRNのmiR-223ヒアルロン酸に封入されていますナノゲルはマクロファージを再プログラムして炎症と戦い、創傷治癒を促進することができる。オリゴヒアルロン酸は血管内皮増殖因子(vegf)の分泌を刺激し、新しい血管の形成を誘発する。wangらは[17]オリゴヒアルロン酸を使用して、血管新生促進作用を持つph応答性ヒアルロン酸ハイドロゲルを調製した。

3ヒアルロン酸ハイドロゲルと骨修復

臨床的な骨欠損治療の主流は、自己の骨または骨代替物の移植であり、感染や免疫拒絶などの多くのリスクと関連している[18]。理想的には、骨代替物は天然骨の構造、特性、機能を模倣した生体適合性材料で作られるべきであり、3 dバイオプリンティングは生体模倣ハイドロゲルを製造するための理想的な方法である。メタクリル化ゼラチンとヒアルロン酸を印刷インキとして調製した細胞負荷ハイドロゲル足場は、石灰化誘導培地中で28 dの培養を行った後、足場ネットワークの完全性を維持し、骨マトリックスの形成を有意に促進することができた。3 dプリント材料の機械的および骨伝導性特性の欠如によって改善することができますハイドロゲルにヒドロキシアパタイト粒子を加える[19 ~ 20]。また、無細胞ハイドロゲルの局所的な骨形成を刺激する治療用金属イオンを用いることで、目的の部位での骨再生を促進することもできます。

zhangら[21]は、aヒアルロン酸ベースのナノコンポジットハイドロゲルとましbisphosphonate-magnesiumナノ粒子、艶麗な芸風のネットワークの構造がだけでなくを用いてハイドロナノ粒子表面にアクリル酸エステル団体として有効multivalent架橋エージェントものmineralisationハイドロ昇叙しが、Mg2経済の持続的な解放+取り持った。ヒアルロン酸ハイドロゲルに結合したwnt5aミメティックなヘキサペプチド(foxy5ペプチド)は、非古典的なwntシグナル伝達を活性化することによって骨柱の骨増強微小環境を模倣し、mscsが機械的力を「感知」して骨形成を促進することを可能にする[22]。骨形成タンパク質2 (bmp-2)は、最も強力な骨再生成長因子であると考えられているが、臨床現場では早期劣化の影響を受けやすい。ヒアルロン酸はカルボキシル基を持ち、共有結合ハイドロゲル中のヒアルロン酸カルボン酸残基のプロトン化状態を調節することにより、bmp-2との分子相互作用を利用して、生理学的ph値でbmp-2をインテリジェントに放出することができます[23]。

4 .ヒアルロン酸ハイドロゲルと軟骨修復

骨疾患に関節が関与すれば、軟骨損傷は避けられない。自己修復能力の低い関節軟骨の再生および修復は極めて困難であり、外因性臍帯血由来間葉系幹細胞(msc)の適用が優れた臨床的解決策である[24]。ヒアルロン酸は、関節軟骨に広く存在していますヒアルロン酸ハイドロゲルは、軟骨再生を促進することができます[25]。軟骨修復のためのヒアルロン酸ハイドロゲルは、患者によって引き起こされる機械的負荷にさらされます&#長い期間のための39の運動、したがって、それらの機械的特性は非常に要求されています。renらが作製したミセル架橋型ヒアルロン酸ハイドロゲル[26]は、優れた剛性と靭性を有しており、軟骨修復のための有望な材料である。kimらが、ビスホスホン酸修飾ヒアルロン酸にナノクレイを添加して得たハイドロゲル[27]も、優れた機械的特性を持っています。kimらが得たハイドロゲル[27]は、優れた機械的特性を有している。kimら[27]は、ビスホスホネート修飾ヒアルロン酸にナノクレイを加えてハイドロゲルを得た。

関節リウマチ、腫瘍、その他の関節疾患は、骨軟骨骨に損傷を与える可能性があります。軟骨軟骨の複雑な修復プロセスには、他のものの追加が必要ですヒアルロン酸ハイドロゲルへの有効成分またyangら[28]は、イカリインとヒアルロン酸ハイドロゲルを組み合わせて、軟骨と骨形成だけでなく、でvitroでの石灰化層の修復も促進した。軟骨と下軟骨骨には化学組成および生物学的プロファイルに有意な差があるため、liuらは[29]、軟骨および下軟骨骨の修復を促進できる生体模倣的二相性骨軟骨足場をそれぞれ用意した。軟骨再生層には、軟骨の構成を模倣したヒアルロン酸ハイドロゲルを、骨再生層には、ハイドロキシアパタイトを含むバイオインクを3 dプリントすることで、優れた機械的特性と多孔質構造を持つ足場を実現しています。軟骨と骨の再生層にはそれぞれ異なる誘導因子が付加され、mscの軟骨細胞と骨芽細胞への分化をそれぞれ調節した。生体内およびin vitroの両方の実験で、bionic biphasicostedral scaffoldsは骨軟骨再生に顕著な効果を示している。

5ヒアルロン酸ハイドロゲルと中枢神経系修復

脊髄や脳を含む中枢神経系(cns)は、微小環境阻害とグリア瘢痕のために損傷後の再生が困難である[30]。ヒアルロン酸ハイドロ自然の神経組織の細胞外マトリックスを模倣し、損傷部位をつなぐことができ、cns損傷の修復に有益です。同時に、ヒアルロン酸ハイドロゲル中に接着ペプチドppflmllkgstrをロードすると、mscsの接着成長を著しく促進することができ、損傷したニューロンとニューロトロフィンを補償するmscsの役割を果たし、より効果的な脊髄組織修復を達成することができる[31]。脳室下領域の神経前駆細胞は脳卒中後に大量に増殖するが、脳卒中部位には移動しないため、ハイドロゲルを介して外生性幹細胞を直接注入するよりも、内因性神経前駆細胞を病変部位に集める方が効果的である。

の口々ヒアルロン酸言いNihらが準備した粒子ハイドロ[32]を通じて神経成長因子で運送ヒアルロン酸と同時に、互いに粒子がさらに焼鈍しが位置を形成する均一microporousな足場を調整することができる生神経祖細胞にの急速な移行のシナジー効果を減らし、神経成長因子や神経祖細胞焦点現場では脳損傷の修理を招く。脳修復における血管新生は、外傷性脳損傷後の抑制性微小環境を変化させる可能性がある。luら[33]は、ヒアルロン酸をvegf模倣ペプチドで修飾したハイドロゲルを用いて、血管新生を促進し、グリア瘢痕組織の形成を阻害することによって脳損傷を修復した。

6概要と展望

ヒアルロン酸hydrogels組織工学に広く使用されており、それらの生体模倣構造の修飾および生物活性成分のローディングは、ハイドロゲル材料の構造と機能を組織外傷治療の様々なタイプの要件を満たすことができます。ヒアルロン酸ハイドロゲルは、修復のために幹細胞とうまく働くだけでなく、そのレセプター特異的結合特性のために標的治療にも使用することができます。しかし、ヒアルロン酸はその分子量によって機能が異なるため、移植されたハイドロゲルがより低い分子量に分解する際の機能変化の影響を考慮する必要がある。

のヒアルロン酸の応用様々な種類の組織修復のハイドロゲルは、ホットな研究テーマであり、ハイドロゲルの設計は、さまざまなニーズを満たし、治療効率を向上させることができます。(1)ヒアルロン酸ハイドロゲルの柔らかさや硬さなどの物理的性質は、カプセル化された細胞の挙動を調節することができ、細胞は必要に応じてタンパク質などを分泌してハイドロゲルの調節を改善する[34-35]。そのため、ヒアルロン酸ハイドロゲルと細胞の相互作用を調べ、細胞の挙動をより良く調節し、組織の修復を促進することができます。(2)創傷治癒プロセスは非常に複雑であり、複数の生物学的メカニズムによって創傷を迅速に治癒できる多機能スマートハイドロゲルシステムは、臨床ニーズに合致し、創傷治癒研究の重要な方向性である。(3)ナノ粒子は、薬物ロードの分野でかけがえのない利点を持っています。ヒアルロン酸ハイドロゲルの既存の研究と組み合わせることで、ヒアルロン酸マイクロゲルはより広い応用の見通しを持っています。(4)光、温度、phなどの環境条件を敏感に識別できるスマートハイドロゲルの研究が急速に進んでいる。特に、タンパク質分子の特異的な認識に反応することができるハイドロゲルは、ヒアルロン酸との相乗効果により、組織修復に対する様々な患者の個別のニーズをよりよく満たすことができます。結論として、バイオニック、多機能、ナノ、スマートは、将来のヒアルロン酸ハイドロゲル開発の新しいトレンドになるでしょう。

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