皮膚へのヒアルロン酸の使用は何ですか?

ヒアルロン酸ヒトの皮膚組織や結合組織を含む様々な組織に広く存在する一般的な多糖類です。1934年にmeyerらによって最初に牛の硝子体液から分離されて以来、ヒアルロン酸の様々な機能が発見されてきました。その親水性、粘弾性、生体適合性、免疫原性の欠如から、ヒアルロン酸は局所薬物送達システム、創傷治癒、疾患に対するバリア療法、炎症性疾患の治療に応用されています。

1物理的および化学的性質

ヒアルロン酸は、d-グルクロン酸とn-アセチルグルコサミンから構成される直鎖多糖ポリマーであり、分子式は(c michelcooh socl- no- 16/16)_nである。ヒアルロン酸はその分子量から、高分子、中分子、低分子に分類されます。ほとんどのヒアルロン酸の特性分子量に関係しています高分子ヒアルロン酸(hmwヒアルロン酸)の分子量は103 ~ 104 kda、中分子ヒアルロン酸の分子量は200 ~ 103 kda、低分子ヒアルロン酸(lmwヒアルロン酸)の分子量は10 ~ 200 kdaです。ヒアルロニダーゼ、機械的力、酸化ストレス、その他のヒアルロン酸の分解と代謝の制御過程を通じて、高分子量ヒアルロン酸は異なるサイズのヒアルロン酸ポリマー(または断片)に分解される。低分子ヒアルロン酸は、炎症プロセス中にヒアルロン酸合成酵素によってデノボ合成されることもあります[1]。ヒトの体内では、ヒアルロン酸は通常、約104 kdaの大きさの高分子量の形で存在しています。水素結合(注2)により、自重の1,000倍相当の水と結合し、水分の蒸発を減らし、角層の水分を誘導することで保湿効果を発揮します。

2生物特性

2.1生体適合性

高いアレルゲン性を持つコラーゲンとは異なり、ヒアルロン酸には抗原エピトープがないため[3]、外用薬マトリックスとしてのヒアルロン酸の方が安全です。ヒアルロン酸のもう一つの利点は、有害事象が発生したときにヒアルロニダーゼによって急速に分解されることです[4]。分子量の違いもヒアルロン酸の生物学的特性に影響します。高分子ヒアルロン酸は、粘度が高く、保持時間が長く、生体適合性が優れています。low-molecular-weightヒアルロン酸逆の特性を示す[5]。

2.2組織修復効果

炎症が発生したり、外傷が形成された場合,局所的に高分子ヒアルロン酸結合の応用そのレセプターcd44とヒアルロン酸- cd44複合体を形成し、細胞の細胞骨格の変化や組織治癒過程の調節など、線維芽細胞における一連の反応を引き起こす可能性がある[6]。外傷時には、ヒアルロン酸は線維芽細胞上のcd44発現を介して線維芽細胞の創傷部位への移動を促進し、それによって組織の治癒を促進する。しかし、小分子ヒアルロン酸と大分子ヒアルロン酸の受容体は異なるため、この効果は観察されません。

Small-moleculeヒアルロン酸チロシンリン酸化を本格的に推進できる発動phospholipase PLCγ1タンパク質を活性化させ、ナットウキナーゼC (PKC:)シグナル伝達経路およびこのmitogen-activatedタンパク質キナーゼ(MAPK)シグナル伝達システム血管の内皮細胞推進体細胞分裂血管新生を促進、容易に細胞修復[6]。

komorowiczらは、分子量500 kdaと1500 kdaのヒアルロン酸によって、フィブリンが枝ではなく横方向の架橋を形成し、それによってフィブリンの凝集パターンを変化させ、フィブリン分解を阻害することを報告した。さらに、フィブリン塊の表面では、500 kdaと1500 kdaのヒアルロン酸が組織プラスミノーゲン活性化剤(tpa)触媒によるプラスミノーゲン活性化を有意に阻害した;そのため組織の損傷や炎症ではヒアルロン酸は安定させることができますその構造と溶解度を変化させることによってフィブリン。

2.3  炎症に対する調節効果

ほとんどの研究で、高分子ヒアルロン酸は局所的に投与すると抗炎症作用を示し、低分子ヒアルロン酸断片は炎症促進作用を示します。これは、主に細胞表面上の異なる受容体によるものです異なる分子量のヒアルロン酸高分子ヒアルロン酸は主にcd44に結合し、低分子ヒアルロン酸は主にtoll様受容体(tlr)に結合する[5]。

High-molecular-weightヒアルロン酸cd44に結合し、ヒアルロン酸- cd44複合体を形成する。cd44によって引き起こされるシグナル伝達カスケードには、pi3k、pdk1、akt、さらにraf1、mek、erk 1/2を含むrasのリン酸化カスケードがあり、炎症反応を低下させ活性酸素種(ros)の産生を阻害する。炎症が起こると、ヒアルロン酸合成酵素の産生が増加し、小分子ヒアルロン酸の新規合成が促進される。同時に、rosやヒアルロニダーゼのような酵素作用の影響を受けて、より大きな分子のヒアルロン酸は小分子のヒアルロン酸へと分解されます。しかし、同時にcd44はtlr-4の発現を抑制することで炎症反応を調節している。この過程で、高分子ヒアルロン酸が分解されると、rosも除去され、抗酸化効果が発揮されます。さらに、ヒアルロン酸はcd44を介して炎症部位の炎症細胞、抗原提示細胞、樹状細胞、マクロファージの発現を調節し、抗炎症作用を示します[8 - 11]。

相互に影响をsmall-moleculeヒアルロン酸やTLR TLR-2 TLR-4発動NF -κBタンパク质骨髄性差別化を通じて因子88 (MyD88) -dependentに送り経路MyD88-independent pro-inflammatory効果てmyd88非依存経路ではヒアルロン酸はインターフェロン誘導の発現を増加させますi型インターフェロンを介した炎症誘発遺伝子[9]。

3临床応用

3.1局所薬物送達システム

皮膚疾患の局所薬処方においては、皮膚表面にヒアルロン酸を含むリポソームが存在します。ヒアルロン酸は、薬剤が作用したり、吸収されたりすると、粘膜接着剤として作用します。さらに局所薬の処方マトリックスとしてヒアルロン酸は薬物保持時間を延長することができます[12]。

friedrichら[13]は、急性損傷に関連する炎症反応を調節する実験を行った。の高分子ヒアルロン酸ゲルの配合モノクローナル抗体とantagonises TNF -αバイオアベイラビリティーモノクローナル抗体の大きな影響を与え、drug&を先延ばしした#炎症部位での39の作用時間、薬物の滞留時間を増加させ、それによって創傷治癒をより効果的に促進する。ここでは、それは薬物吸収を助けるために粘膜接着剤として機能するだけでなく、薬物を変化させる' s在留期间。より多くの薬剤で、ヒアルロン酸のそのような効果がさらに解明されるかもしれません。

3%のジクロフェナクゲルと2.5%高分子ヒアルロン酸をマトリックスとする(商品名:solaraze)ますます光線角化症の治療に使用されています。franz細胞を用いたでvitro研究では、緩衝液対照群と比較して、ヒアルロン酸製剤による7日間の治療後、表皮に残るジクロフェナクの割合が高いことが示された(41% vs 25%)[14]。臨床応用では、皮膚病変の除去に良好な効果が認められた。最も一般的な副作用は接触性皮膚炎、皮膚乾燥、発疹、および表皮剝離である;重篤な有害反応は報告されなかった[15]。

ナノテクノロジーの進歩は、例えば、新しい技術の応用を可能にしましたヘキサゴンポリマー-ヘキサゴンポリマーの一種これは、実験的研究において、新規の局所薬物送達マトリックスとして有望な有効性を示している。同じような薬物濃度を持つ非高分子ミセル溶液と比較して、でvitroでの皮膚浸透分析では、5時間の局所投薬後、表皮の薬物濃度が3倍、真皮の薬物濃度が6倍に増加した。さらに、ヒアルロン酸高分子ミセルが薬を強化しました' s bioactivity[16]。

3.2傷口がふさがる

ヒアルロン酸が組織修復を促進することを考えると、それは創傷治癒時間を短縮し、瘢痕形成を減らすことができます。このようなヒアルロン酸の効果は、多くの臨床研究で報告されています。エルビウムレーザーによって引き起こされた21の傷の癒しでは、オート麦ルエルバエキスと高分子量で治療された被験者の傷ヒアルロン酸作成やパンテノールとヒドロキシプロリン製剤で治療された対照群も9日以内に治癒しましたが、9日以内に治癒しました。レスベラトロール銅で治療した患者は12日で治癒し、未治療の対照群は16日で治癒した。ヒアルロン酸グループは、治癒時間の有意な短縮を示した[17]。地元の火傷したケースが60臨床試験の(平均日焼けした部位約3%体表面積)の治療効果high-molecular-weightヒアルロン酸亜鉛ゲル、傷にサイズの50%本来の傷大きさまで減少しは5日、参加者の93.3%による完全なepithelialisation日21を収め、経験にのぼり、参加者の規模は91.7%日10によって痛みを和らげたり。創傷治癒過程で創傷感染症は発生しなかった[18]。

第二次火傷治癒の30例を対象とした対照実験では、オリーブオイルと高分子ヒアルロン酸は、火傷治癒時間に対して同様の効果を示したが、オリーブオイルの方が瘢痕形成の予防に有効であった[19]。トピックrandomised臨床試験をに比較high-molecular-weightヒアルロン酸適用の足に中立媒体治療をし89件静脈溃疡、その結果、、日45によって溃疡のヒーリング大きく地区はヒアルロン酸群に比べ制御グループ(ヒアルロン酸班- 73.4±4.6%」対「制御グループ46.9 9.6%±P = 0.011)、で癒やされ数潰瘍45 60日を大きく上回って制御グループ(45日:ヒアルロン酸群31.1% vs対照群9.3%,p = 0.011)(60日間:ヒアルロン酸基37.8%対照群16.3%、p = 0.024)[20]。

3.3  病気のためのバリア療法

アトピー性皮膚炎やその他のアレルギー疾患の発症には、障害された表皮バリア機能が重要な役割を果たしていることが研究で示されており、乾燥肌は湿疹になりやすい傾向があります。クリームの追加ヒアルロン酸を含む角層の健全性を高めることができます。いくつかの研究では、バリア療法は皮膚疾患の再発の頻度と重症度を減らし、局所コルチコステロイドまたは局所カルシニューリン阻害剤の必要性を減らすことができることが示されている。これらの中で、ヒアルロン酸は表皮に重要な役割を果たしているかもしれません'外傷に対する自然反応(アトピー性皮膚炎におけるケラチノサイトの移動、創傷治癒およびバリア修復時の細胞増殖など)[21]。

palmerら[22]は、30人のアトピー性皮膚炎患者の治療におけるmas063d(高分子ヒアルロン酸を含むクリーム)の有効性と安全性を評価するランダム化比較試験を実施した。mas063dを2週間投与したところ、患者のかゆみの重症度指数(easi)が有意に低下した。draelosらは、アトピー性皮膚炎の局所治療において、1%高分子ヒアルロン酸ベースのピメクロリムスを薬用セラミドクリームと比較した対照試験を実施した。実験開始時と2週目と4週目に、患者は紅斑、皮張り、lichenification、皮むき、かゆみ、刺痛、および燃焼の評価を受けた。週に2,患者ヒアルロン酸グループ対照群と比較して湿疹病変に有意な改善を示したが、第4週までの病変の回復に有意差は認められなかった。ヒアルロン酸ベースの処方は、従来の薬よりも塗布と吸収が簡単で、香りも穏やかで、患者さんのコンプライアンスを改善します。しかし、この研究はサンプルサイズが小さく、対照群が確立されておらず、適切な評価システムが欠如していたため、これらの結果を支持するさらなる実験が必要であった[24]。

3.4の炎症性疾患

ヒアルロン酸の抗炎症制御機構は、いくつかの薬物送達媒体、皮膚バリア機能修復、創傷治癒において実証されています。さらに、局所ヒアルロン酸は、顔面脂漏性皮膚炎の治療に有効性を示しています。しかし、in vitroでの炎症調節の実験では、低分子ヒアルロン酸はしばしば炎症促進作用を示す(セクション2.3で説明したように)ため、炎症性疾患の治療における局所ヒアルロン酸のメカニズムは不明のままです。顔面脂漏性皮膚炎の主な治療薬は、副腎皮質ステロイド剤と抗真菌剤であるが、副作用や薬剤感受性の問題などから使用が制限されている。schlesingerらによる臨床試験[25]では、この局所適用が示された0.2% hyaluronateナトリウム顔面脂漏性皮膚炎患者の紅斑やかゆみなどの症状が改善された。しかし、この臨床試験のサンプル数は少なく、また、低分子ヒアルロン酸が炎症をポジティブに制御するのかネガティブに制御するのかについては依然として議論の余地があるため、その有効性を確認するにはさらなる臨床研究が必要である。

4結論

局所ヒアルロン酸は皮膚科において安全で効果的です。細菌発酵の方法の成熟とヒアルロン酸の生成また、バイオ安全性がさらに向上し、従来の方法に比べて製造コストが削減されています。これにより、局所適用に適しています。バイオテクノロジーの継続的な発展に伴い、ナノ粒子ポリマーミセルのような新素材の出現は、皮膚科での局所使用のためにヒアルロン酸がより優れた物理化学的特性を示すことを可能にするかもしれない。

乾癬などの多くの皮膚病変で師範ヒアルロン酸棘層と顆粒層には網状構造が部分的に欠けており、皮膚角層にはヒアルロン酸が存在しています。乾癬患者の表皮におけるヒアルロン酸の異常な分布を改善することが、関連する皮膚疾患の症状を改善することができるかどうかは、さらなる研究の価値があります。研究によると、加齢とともに、皮膚におけるヒアルロン酸とcd44受容体の発現が低下傾向にあることが示されています。このとき、さまざまな面で外因性ヒアルロン酸の役割が弱まっていますので、年齢によって服用量や使用頻度に差があるかどうかは検討する価値があります。ヒアルロン酸は、その分解とros除去機構によって抗酸化作用を発揮するため、抗老化薬への応用は注目に値します。

参照

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