コエンザイムq10調製技術とその医療への応用

コエンザイムQ 10は、ユビキノンとしても知られている脂溶性キノン化合物であり、主に酵母、植物の葉、種子、動物の心臓、肝臓、腎臓の細胞に広く分布している。1957年にフレデリックによってウシの心筋から初めて単離された。

コエンザイムQ 10は、ミトコンドリア呼吸鎖の重要なメンバーである。ミトコンドリア内膜に結合し、細胞の酸化的リン酸化とatp産生に関与する。コエンザイムQ 10は、細胞自体の天然の抗酸化物質であり、細胞代謝の刺激剤です。また、網状内皮系と関連しており、免疫力を高めることができる[1]。人体で唯一の補酵素q物質として、補酵素qの代謝異常がある 10は人体の多くの疾患と関連しており、コエンザイムq10の人工補給は多くの疾患を緩和することができる[2-3]。

近年の研究で、コエンザイムqが示されている 10は、毒性や副作用なしに心臓手術中に心臓を保護する、心疾患のための優れた補助剤です。1977年以来、その生物学的性質や臨床応用を研究するために多くの国際シンポジウムが開催され[4]、実用化への評価は日に日に高まっている。したがって、コエンザイムq10の開発は、広い市場の見通しを持っています。

1.コエンザイムqの物理的および化学的性質 10

補酵素qは脂溶性キノンのファミリーであり、その化学構造を図1に示す。10は、コエンザイムqの側鎖に含まれるイソプレノイドの数である。発見された物質のうち、コエンザイムqの自然に存在する5つの物質(q6、q7、q8、q9、q10)は、物理的および化学的性質が似ている。これは、両者が同じ親環を共有しており、側鎖のイソプレノイド鎖の長さだけが異なるからである[5]。また、コエンザイムq13は大腸菌の変異株から発見された。

符号  の コエンザイムの化学構造 Q 10

コエンザイムQ 分子式はc59 h90 o4で、分子量は863.36uである。室温では橙色から黄色の結晶で、融点は49°cである。無臭で無味です。無臭で無味です。光を当てると赤みがかった色に分解しやすく、温度や湿度に安定しています。イソプレン様の長い側鎖のため、クロロホルム、ベンゼン、四塩化炭素に可溶であり、アセトン、石油エーテル、エーテルに可溶である。

2.コエンザイムq10の調製法

コエンザイムq10の調製には、主に植物や動物の組織抽出、微生物発酵、化学合成の3つの方法があります。過去には、植物細胞培養法として、タバコ細胞培養技術を用いて、タバコ培養細胞からコエンザイムq10の結晶を得るために、植物細胞培養技術開発の産物の一つであるコエンザイムq10を調製する方法もあった。しかし、この方法は製造コストが高く、工業生産に適していないため、近年、この方法に関する報告はほとんどありません[6]。

2.1化学合成

コエンザイムq10は、日本が世界に先駆けて開発したもので、日清食品が化学合成したものです。補酵素qnの化学合成において、2,3-ジメトキシ-5-メチル- 1,4-ベンゾキノン(2,3-dimethoxy-5-methyl 1,4-benzoquinone)は補酵素q10としても知られる。主な合成法は3,4,5-トリメトキシトルエンの酸化である。主に2つの方法6、7件報告されて1つはpersulfate酸化アンモニウム方法を使用しているため、硫酸媒体で反応の解決策はとても暗い色抽出分離は難しい、同製品の純度は低く、そして酢酸の用量は非常に大きくて;もう一つは、ヘテロポリメリン酸を触媒、ギ酸を溶媒とし、500 ml / lの過酸化水素で反応溶液を酸素化した後、カラム分析により反応溶液を分析する過酸化水素酸化法で、収率85%を達成する[7]。しかし、反応中に発生するペルオキシギ酸は非常に不安定であるため、反応が速く、反応温度の制御が難しく、大量の副生成物が発生するため、カラムクロマトグラフィーで分離する必要があり、工業生産を実現することは容易ではありませんでした。

2.2微生物発酵

現在、最も有望な方法は微生物発酵であり、この方法のキー技術は、コエンザイムq10産生菌の生産能力と発酵菌からコエンザイムq10を抽出する方法である。多くの微生物がコエンザイムq10を生産することができる(表1)[8-9]。表からわかるように、グラム陽性菌のように好気呼吸を必要としない細胞では補酵素q10が存在せず、グラム陰性菌では高濃度の補酵素q10が存在するなど、微生物間では補酵素q10の分布が不均一である。補酵素q10は芳香環とイソペンテニル側鎖から構成されているため、芳香環はまず微生物で合成されなければならない。合成には2つの経路があり、1つはp-ヒドロキシ安息香酸を介してマンギフェロール酸から、もう1つは酢酸アセトンから得られる。

表1コエンザイムq10の含有量一部の微生物

日本では1977年にコエンザイムq10を製造する最初の発酵法を実現しましたが、効率が低く、製造コストも高かったのです。現在、生物工学、特に遺伝子工学の急速な発展に伴い、コエンザイムq10の生産プロセスは大きな進歩を遂げている。例えば、r spheroides co22-11 (FERM-p6008)ました染色体に异常のない生きた無菌状態媒体を含む30 g / L糖蜜、30 g / Lブドウ糖、/ L酵母ペースト20グラム、5 g / L硫酸アンモニウム20 g / L炭酸カルシウム30℃でつくられた3 d ~ dの最终形含まれる発酵出汁300 mg / LコエンザイムQ10倍の共通プロデューサーの発酵量を配列させる。培養液中には300 mg/ lのコエンザイムq10が含まれており、これは一般的な生産菌の2 ~ 5倍の発酵量であった。そのため、ターゲット遺伝子の挿入は、バクテリア内のコエンザイムq10の蓄積と発酵効率の向上に有利である[10]。

近年、中国では北京化学技術大学薬学工程研究室と中国科学院大学院を中心に微生物の発酵・抽出に関する研究が進められている。しかし、細菌菌株の問題のため、細菌液中のコエンザイムq10の含有量は非常に低い。北京化学技術研究所からスクリーニングしたコ酵素q10株を最適化した結果、160mg/ lの発酵液が得られたが、外国制品の5分の1 ~1/2に過ぎず、コスト面で工業生産を実現することは困難である。

2.3植物と動物の組織抽出

現在、中国では主に動植物組織が使用されており、コエンザイムq10は一部の動植物組織から大量に検出されている(表2)。

表2動物および植物の組織におけるコエンザイムq10の含有量

①ケン方

①アルカリ ケン方法

コエンゼq10を含む原料細胞を酸性水溶液で粉砕し、100℃で3時間加熱し、水酸化ナトリウムを添加し、100℃で1時間サポニウム化し、エタンとイソプロパノールを混合して抽出した。saponified溶液をイソプロパノールと混合したエタンで抽出し、抽出物を濃縮し、低温透析により沈殿物からコレステロールを除去し、シリカゲルクロマトグラフィカラムを用いて補酵素q10溶液を採取し濃縮し、無水エタノールで結晶化させて補酵素q10を得た。コエンザイムq10の生産コストは、酸破砕細胞を用いた直接のsaponificationによって低減されます。

②アルコールアルカリケン方法

素材一定の組織吟味、一定比率pyrogallic『ガリア戦記』に酸络め、後から100をゆっくりに加えるg / L水酸化ナトリウム-エタノール解決策悲壮そして組織の切っ素材をペースト状になるよう黒い熱が逆流の給水風呂に約30分には室温ぐらい早くに冷却し、一定の石油エーテルを加え、抽出繰り返す、のエキス水で洗い中性てご使用ください。水を除去する目的は、コエンゼq10と炭化水素の溶媒をよりよく混和させ、後続の処理を容易にすることです。少量に濃縮し、シリカゲル吸着柱を用いたクロマトグラフィー、石油エーテルで洗浄して不純物を除去し、エチルエーテルと石油エーテルの混合物で溶出し、セグメントに集め、溶媒を除去するために蒸留し、黄色の油を得る。無水エタノールで結晶化し、コエンザイムq10のような橙色の結晶を得る。この方法は、単純だがコストがかかる古典的な抽出法である。

③吸着クロマトグラフ

コエンゼq10を含む原料は73℃でエタノール溶液を3時間抽出した。抽出物を高分子樹脂に吸着させ、低濃度エタノールで洗浄し、n-エタンで溶出し濃縮し、エタノールを除去することで、コエンザイムq10を含む油性物質が得られます。日本の報告によると、コエンゼq10の純度は99.4%で、アンベルライトxadカラム上でのクロマトグラフィー、hipores hp-20カラム、9:1アセトン水溶液での溶出、エタノール中での濃縮、結晶化が行われた。

3.コエンザイムq10の医療応用

3.1心血管疾患におけるコエンザイムq10の臨床応用

心血管疾患は、コエンザイムq10の主な用途であり、folkers kら[11]は、心疾患患者の心筋が、コエンザイムq10の活性、動脈狭窄、閉鎖、およびその他のコエンザイムq10の欠損を減少させていることを発見した。コエンザイムq10の経口投与後、リンパ管を介して吸収され、細胞のミトコンドリアに入り、虚血性心に直接作用し、酸素の利用を向上させることができます。

コエンザイムq10は虚血性心疾患、高血圧、リウマチ性うっ血性心不全症状(浮腫、肺充血、肝腫、狭心症)に有効である[12];従来の抗心筋虚血性薬物療法にコエンザイムq10を添加することで、狭心症エピソード数を有意に減少させ、硝酸塩の投与量を減少させ、運動耐性における虚血性s-tおよびt波への転換率を向上させることができる[13]。 コエンザイムq10は狭心症の治療に有効である。コエンザイムq10は高血圧治療にも有効であり、降圧効果は比較的軽度で副作用はありません。

コエンザイムq10による血圧の低下の可能性は、心血管の抗酸化物質として作用し、直接血管壁に作用して過酸化物を除去したり、血管内での合成を阻害したりすることである。coenzyme q10は、細胞質からミトコンドリア呼吸鎖への高エネルギー電子輸送の輸送効率を改善することによって、還元された補酵素i (nadh)の細胞質レベルを低減し、内皮および血管平滑筋における過酸化水素合成を駆動する還元された電位を除去する。14コエンザイムq10はまた、高血圧患者の血圧を下げることが知られています。

いくつかの降圧薬は、高血圧患者の心臓におけるコエンザイムq10の欠乏を悪化させる可能性があり、降圧薬とコエンザイムq10を共投与すると、降圧効果が高まるだけでなく、薬剤の副作用を防ぐことができます。コエンザイムq10は、うっ血性心不全、心筋症、冠動脈疾患、急性心筋梗塞、およびその他の心機能障害における心筋を保護する効果を有する[15]。コエンザイムq10は、リポタンパク質や血漿インシュリンを低下させ、コレステロールの酸化を抑制し、動脈硬化を予防します。結論として、心血管系疾患におけるコエンザイムq10の臨床的有効性は、主に心筋エネルギー産生の改善、抗酸化活性、およびバイオフィルム安定化特性によるものである[16]。

3.2他 コエンザイムq10の医療応用

コエンザイムq10は実験動物で抗腫瘍効果があることが示されている。geng ailianら[17]は、コエンザイムq10の栄養補給によりブロイラー鶏の腹水の病的状態および死亡率が有意に低下し、ブロイラー鶏(eof)の赤血球の浸透膜脆弱性が低下することを報告した(p≤0.05)。人間のミトコンドリア肝臓、胃、腸ガン細胞は大幅に不足コエンザイムQ10ヘモグロビン細胞、末期がん患者もコエンザイムQ10约50%で、を欠いている患者用とするので、政府のコエンザイムQ10一定条件のば腫瘍はピン先ほどの安定寿命を長くしますコエンザイムq10は、肺炎、b型肝炎、および腎臓病の保護にも使用されている[18]。

コエンザイムq10は、壊血病、糖尿病、進行性重症筋無力症、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、壊死性歯周炎、ウイルス性肝炎の治療に有効です。円形脱毛症、肺気腫、および聴覚障害の治療にも効果的です。近年、コエンザイムq10はaidsの治療にも有効であることが明らかになっている。コエンザイムq10はアンチエイジングにも有望な結果を示している。このように、coq10はいくつかの代替治療において重要な治療的役割を果たすだけでなく、幅広い応用が期待される補助薬でもあります。

参照:

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[3] shin l .コエンザイムq10はパーキンソン病の進行を遅らせる' s病気か[J]。2002年(平成14年)2月22日:供用開始。

(22): 9。

[4] folkers k . coenzyme qの生物医学的および臨床的側面[m]。^ヘーラクレース、1977年、316頁。

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