ギンセノシドrg1 rb1 rg3

薬物動態は、吸収のプロセスの研究であります,分布,体内の薬物の代謝および排泄。これは、薬物の作用の形態とメカニズムを研究するための鍵です。薬物の薬物動態を理解することによってのみ、その薬理作用の分子メカニズムを徹底的に調べることができます。

ギンセノシドは貴重な漢方人参の主な有効成分だ。それらは、記憶を強化し[1]、免疫を高め[2-3]、血管を改善し[4]、内分泌を調節し[5]、老化を遅らせ[6]、腫瘍と戦う[7]の機能を持っている。近年、ギンセノシドの薬物動態研究が国内外で注目されている。レビューは現在、体内のジンセノシドの薬物動態とそれらに影響を与える要因について与えられています。

1いくつかのギンセノシド単量体の薬物動態

Althoughginseng, as a traditional Chinese medicine, has longbeen proven to have pharmacological effects, research on ◆でvolume vivosituation is still でits infancy, とmost のthe current research focuses on the pharmacokinetics of ginsenosidemonomers。

1.1ギンセノシドrg1の薬物動態

高麗人参サポニンrg1は容易に腸管バリアを通過し、小腸全体で時間依存的に吸収される[8]。feng liangらは[9]、ラットに高麗人参サポニンrg1の薬物動態と代謝物を静脈注射と経口投与後に調べた。ラットへの経口投与後、体内のギンセノシドrg1代謝物の量は親薬のそれを超えます。血漿中にはギンセノシドrg1, rh1, f1,プロトパナキサトリオールの4物質が検出され,tmaxはそれぞれ0.92,3.64,5.17,7.30時間であった。mrtはそれぞれ2.68,5.06,6.65,5.33 hであり、auc0-tはそれぞれ2363.5,4185.5,3774.3,396.2 ng・h・ml-1であった。静脈内投与後、ginsenosiderg1は主にラット体内で元の形をしており、代謝物は少量であった。3つの物质、ginsenoside Rg1、Rh1、F1は、検出され、プラズマとt1/2β3.12の5.87と687 hを有し、それぞれとのMRTバンリム、1.92、599と7.13 hを有し、それぞれAUC0-t 1454.7、それぞれ597.5、805.6 ng・h・mL-1。leeらは[10]、ヒトにおけるギンセノシドrg1代謝物化合物kの薬物動態特性を調べた。その化合物Kに編入された結果、死んだ後24 h以内人参などの薬を口に含むとそのtmaxρマックスとAUCは(10.76±2 m35) h、連日のように(±24.46)ng・mL−1と(221.98±221.42)μg神崎・h・アリアmL−1。k化合物の人体への吸収は、腸内フローラの影響を受けませんが、その薬物動態パラメータは、各被験者の腸内フローラの変換率に関連しており、個人差があります。

1. 2ギンセノシドrg2の薬物動態

Ginsenoside Rg2, along とginsenoside Rg1, is a triterpene ginsenoside とa candidate drug for the treatment of cardiovascular とcerebrovascular diseases. It has two isomers, R とS. The AUC of the different isomers of ginsenoside Rg2 でネズミis proportional to the dose (intravenous injection: 10, 20, 50 mg·kg-1) and is consistent とa one-compartment open model. The pharmacokinetic parameters Ke, t1/2Ke, Ve and CLs values were not affected by the dose administered; however, there were significant differences でKe, t1/2Ke and CLs between S-ginsenoside-Rg2 and R-ginsenoside-Rg2 (P < 0.05) [11]. Gui et al. [12] administered 25 mg·kg-1 of 20(R, S) ginsenoside Rg2 [including 2 mg ・kg−1 of 20(R) -ginsenoside-Rg2 and 23 mg ・kg−1 of 20 (S) -ginsenoside-Rg2] was administered to rats via tail veでinjection. It was found that 20 (R) -ginsenoside Rg2 and 20 (S) -ginsenoside Rg2 could both be detected でthe blood 1. 5 h 後injection. and their main pharmacokinetic parameters t1/2α, t1/2β, K12, AUC and CLs were (4.024 6 ± 0.008 7) and (3.724 2 ± 0.045 9) min, (71.1999 ± 3.1586) and (38.4414 ± 1.1134) min, (0.0997 ± 0.157) and (0.0942 ± 0.0358) min-1, (197.7176 ± 5.1766) and (1092.5109 ± 83.0747) μg·min·mL-1, (0. 126 4 ± 0. 000 3) and (0. 023 2 ± 0. 001 3) min−1 , and the pharmacokinetic parameters of ginsenoside Rg2, which contains isomers, conform to a two-compartment model.

1. 3ギンセノシドrg3の薬物動態

後ginsenoside Rg3was injected intramuscularly (1. 5 mg·kg-1), the content distribution in each organ of the ネズミwas in descending order: lung > spleen > heart > kidney > liver [13]. Cai et al. [14] used LC-ESI-MS to 研究the pharmacokinetics of ginsenoside Rg3 in ネズミプラズマand its in 体外metabolites. Ginsenoside Rg3 was not detected in ネズミurine, whether administered orally (50 mg·kg-1) or intravenously (5 mg·kg-1). However, Rg3 can be detected in the blood within 1.5 h after intravenous injection, and is metabolized rapidly (metabolic half-life 14 min). Further studies on the metabolism of ginsenoside Rg3 were carried out in vitro by simulating the gastrointestinal environment. It was found that the main metabolite was protopanaxadiol, which contains a hydroxyl group, while Rh2 and protopanaxatriol, which are recognized metabolites, were not detected. At the same time, it was found that ginsenoside Rg3 mainly undergoes oxidative reactions in the liver. After 16 hours, rat liver microsomal S9 oxidized ginsenoside Rg3 to the aglycone, which was then oxidized by cytochrome P450 to the 24,25-epoxides.

1. 4ギンセノシドreの薬物動態

Liu et al. [15] studied the pharmacokinetics of ginsenoside Rein humans. After oral administration at a dose of 200 mg·kg-1, the tmax and t1/2 of ginsenoside Re were (1.19 ± 0.44) and (1.82 ± 0.75) h, AUC0-t and AUC0-∞ were (2. 476 ± 2. 281) and (2. 699 ± 2. 284) μg · h · L-1, respectively, ρmax was (0. 939 ± 0. 549) μg · L-1, CL/F was (124 054 ± 84 725) L·h-1. The metabolites of ginsenoside Re in urine were further studied, and three metabolic pathways of ginsenoside Re were inferred: ① Re→Rg1→F1→PPT, ② Re→Rg2→Rh1→PPT, and ③ Re→Rg1→Rh1→PPT. In addition, Joo et al. [16] found that ginsenoside extract can promote the 吸収of ginsenoside Re. Ginsenoside Re was administered orally at doses of 10 mg·kg-1 and 50 mg·kg-1, the absolute bioavailability of ginsenoside Re in 人参サポニン extract in rats (0.33% and 0.75%) was higher than that of its monomer administered orally (0.28% and 0.19%).

1.5ギンセノシドrb1の薬物動態

ギンセノシドrb1 (ginsenoside rb1)は、主なプロトパナキサジオールのサポニンである。qianら[17]は、ラットの血液、糞便、尿中のギンセノシドrb1の代謝物を研究した。ギンセノシドrb1の静脈内投与(5 mg・kg-1)は、主にラットの体内で酸化によって代謝されます;ギンセノシドrb1の経口投与(100 mg・kg-1)後、ラットの糞からrd、rg3、f2、rh2、c-kなどの代謝物が検出された。また、ラットの腸におけるrb1の代謝経路は、rb1→rd→rg3、f2→rh2、c-k→ppdと推測されている。ラットの尿中の代謝物は、糞便中のものと似ている。経口投与と静脈内投与の代謝物の違いは、ジンセノシドrb1が主に消化管の糖基を除去することによって代謝されることである。

1. 6ギンセノシドrh2の薬物動態

guらは[18]ラットにおけるギンセノシドrh2の分布を調べた。ギンセノシドrh2 (3 mg・kg-1)を1回経口投与したところ、最も高い濃度が肝臓で確認されたが、心臓、脾臓、胃、腎臓の濃度は血中濃度と同程度だった。卵巣、副腎、脂肪には少量分布したが、脳、皮膚、筋肉、精巣にはrh2は検出されなかった。

1. 7 ginsenoside rdの薬物動態

Ginsenoside Rd (10 mg・kg-1)间分汚い指人体に0.5はそのピーク値h後ρマックスと(2 841.18±473.03)ng・mL-1、t1 / 2は、(19ます。29± 3. ^ a b c d e f g h『図解』27頁 161. 63±8 116. 88) ng  ·  h  ·  mL-1 , and further studies have found that whether 人参saponin Rd is administered orally or intravenously, metabolites such as Rg3, Rh2, Rd and Rb1 can be detected in rat urine [19]. Wang et al. [20] investigated the pharmacokinetics of ginsenoside Rd in dogs 使用intravenous (0.2 mg·kg-1) and oral (2 mg·kg-1) administration. The AUC of ginsenoside Rd after intravenous and oral administration in dogs was (76,451.1 ± 15,874.8) and (1,930.3 ± 647.4) ng·h·mL-1, respectively, and the absolute oral bioavailability was 0.26%.

2伝統的な漢方薬化合物中のギンセノシドの薬物動態研究

Traditional Chinese medicine compound is the essence of traditional Chinese medicine theory, and is the focus and hotspot of modern traditional Chinese medicine research. In recent years, researchers have also studied the pharmacokinetics of ginsenosides in compound. Jiang Jie et al. [21] studied the pharmacokinetic characteristics of Shengmai Yin (a traditional Chinese medicine compound preparation composed of ginseng, ophiopogon japonicus and schisandra chinensis, with ginseng as the main ingredient) in humans. After a single oral dose of 300 mL of Shengmai Yin was administered to 12 healthy volunteers, the pharmacokinetic profiles of ginsenosides Rg1and Re both followed a one-compartment model.

rg1とreの平均ピーク時間tmaxは(4。86±1。07まで)、(4。75±1 .04 .) h、それぞれ平均ピーク濃度ρマックス人より(26。33±12。74)(43。32±16。μg・mL-1、47)の順だった。半減期t1/2ke(7。99±4。63)と、(7とを備える。91±4 .56) h,それぞれ,クリアランスclでした(2。73±2 .50)(1。23±1。12)それぞれml・h-1で分布容積vは(31)であった。10±32。26)・(11。96±9 .40) mL。AUC0-30(205を含む。96±114を備える。57)(338。73±89歳ですそれぞれ10)μg・h・mL-1。サポニンrg1とre人間の体内で一次運動吸収と除去を受けます。一方、lin liらは、ラットの腸嚢モデルを用いて、化合物である高麗人参が、ギンセノシドrg1、re、rb1、rdの吸収に及ぼす影響を調べた[22]。281 mg・ml-1)は、ginsenosides rg1、re、rb1およびrdの吸収を促進することができ、化合物中用量群(0。563 mg・ml-1)と高用量群(1。125 mg・ml-1)では、4成分の吸収に有意差は認められず、用量を増量するとこれら4成分の吸収が抑制される傾向が見られました。

3ギンセノシドの薬物動態に影響を与える要因

The absorption and distribution of drugs is a very complex process, and its influencing factors include species differences in subjects, drug dosage forms, routes of administration, and doses administered.

3. 1科目

試験動物間の種の違いにより、異なる試験動物におけるジンセノシドの薬物動態モデルは異なっている。guら。[18]の薬物動態を研究ginsenoside Rh2犬やネズミにも見られますビーグル犬の静脈注射後のギンセノシドrh2の薬物動態モデル(0.1 mg・kg-1)は3区画オープンモデルであったが、ラット(0.1 mg・kg-1)では2区画オープンモデルであった。

3. 2剤形

投与形態は、試験薬の薬物動態に重大な影響を与える。薬物製剤の変化は、薬物動態パラメータの変化につながります。高麗人参サポニン製剤も例外ではありません。rode fengら[23]は、ラットのさまざまな腸セグメントにおけるギンセノシドrd固体脂質ナノ粒子(rd-sln)のin vitro放出速度と吸収特性を調べ、それらをギンセノシドrd単量体と比較した。の合計薬物送達システム率Rd-SLN性交後120 h(±89.6万1.6)%、公表されたginsenoside Rd制御解決策は、ほぼこの頃に(97.21±上昇傾向)後、同じ媒体12 h Rd-SLNの吸収率Rdネズミも腸内セグメントと関係がない。

There was no significant difference in the absorption of the two in the duodenum and jejunum segments, and the difference in the absorption rates of the two was significant in the ileum and colon segments. Under the same dosage conditions, the peak blood concentration of the Rd-SLN group was significantly higher than that of the Rd group, and t1/2 and MRT were significantly prolonged. The AUMC, AUC0-t and AUC0→∞ of the former were about 2 times, 1.5 times and 2 times those of the latter, respectively. The results show that Rd-SLN can slow the release of the drug, increase the absorption of the drug in the intestine, significantly improve the bioavailability of oral administration, and prolong its half-life in the blood. In addition, Gu et al. [18] investigated the changes in the pharmacokinetic parameters of 20(R)-ginsenoside Rh2 before and after micronization in Beagle dogs. Beagle dogs were orally administered (1 mg·kg-1) 20(R)-ginsenoside Rh2 and its micronized powder, respectively blood drug concentrations were sampled and tested at 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2, 3, 5, 7, 9, 12, 24, and 36 h after administration. The results showed that the ρmax, AUC and bioavailability of micronized 20(R)-ginsenoside Rh2 were about twice those of the original drug, indicating that micronized 20(R)-ginsenoside Rh2 can dissolve better in intestinal fluid and enter the blood more easily.

3. 3政権ルート

Gu et al. [24] investigated the pharmacokinetic changes of ginsenoside 20(R) -Rh2 after oral and intravenous administration in Beagle dogs. The pharmacokinetic curve of ginsenoside 20(R) -Rh2 after intravenous injection (0. 1 mg · kg-1 ) conformed to a three-compartment model, and the main pharmacokinetic parameters t1/2, CL, and AUC0-∞ were (8. 0 ± 2. 8) h, (0.1 ± 0.03) L · kg-1 · h-1, (857.0 ± 209.6) ng · h · mL-1, and a long terminal elimination half-life, suggesting that 20(R) -Rh2 may accumulate to some extent in the body; and the pharmacokinetic model after oral administration (1 mg·kg-1) is a two-compartment model. The main pharmacokinetic parameters tmax, ρmax, t1/2, and AUC0-∞ are (2.6 ± 1.3) h, (371.0 ± 199.6) ng·mL-1, (5.8 ± 2.6) h, (1215.7 ± 598.6) ng·h·mL−1. The slow absorption of 20(R)-Rh2 in Beagle dogs may be related to its poor solubility and dispersion. In addition, due to the efflux of P-glycoprotein and the metabolic action of intestinal flora, the absolute bioavailability of the drug in Beagle dogs is low, only (16.1 ± 11.3)%. Therefore, the development of dosage forms for 20(R) -Rh2 should take into account the administration method to reduce transformation and increase the absorption of the drug.

3. 4  用量

現在の研究では、設定された用量範囲内で同じ構成のギンセノシドでは、各用量群の薬物動態パラメータは、用量濃度の増加に伴って増加するが、有意差はないことが判明している(p >0。05)。deng yuanhuiらは、12人の健康な中国人ボランティアを対象に、ギンセノシド- rd注射の薬物動態学的特性を1回の静脈内注入後に研究した。その結果、氏嫡流薬物動態のパラメータドース(10、40、75 mg・kg-1):ρマックスは(0.47% 2.84を±)(10.48±1.74)、(の19.34%±262)mg・L-1とt1/2(19.29±3.44)、(18.41±292)、(17.67±2.01 hとAUC0-t(27.26個8.12±)、(112.62±24.08)、と(208.36±51.36)mg・h・L-1。ρマックスAUC0-tが良く量と線形関係において、増加との比例しをいっそう拡大を投与薬ね線量補正と自然対数変換を行った後、分散分析では各パラメータの3つの線量の間に有意差は認められなかった。peng yingらは[26]ラットを用いて、ギンセノシドreの薬物動態特性をさまざまな用量で研究した。ginsenoside reの3つの異なる用量(20,30,40 mg・kg-1)の静脈内注射後、ラットの3つのグループの薬物動態はすべて二重コンパートメントモデルであった。t1/2のαは6.505 6.817、及び4.499値min、t1 / 2β28。96 8時30分に迎えにきて49番で、27番。それぞれ57分でaucは599であった。(31)が1 025务めている。1つ前は65、次は415。7分・mg・l-1、それぞれ。3群のラットの主な運動パラメータは類似しており、aucは投与量の増加に比例して増加し、この投与量範囲内ではreの除去が線形であることが示された。

4ギンセノシドの薬物動態研究のための新しいアイデア

4.1代謝物の薬物動態学的研究

Oral administration is currently the main method of administration for most saponin compounds. Studies have found that after oral administration, saponin compounds are easily metabolized by intestinal flora, and the blood concentration of the original drug is low. Therefore, some scholars have studied the pharmacokinetics of ginsenosides by measuring the blood concentration of their metabolites. Ren et al. [27] established an HPLC-APCI-MS method for the determination of 20(S)-protopanaxadiol (PPD) in plasma and studied the pharmacokinetic characteristics of PPD after oral administration in rats. The results showed that the ρmax of PPD in rats was (130.2 ± 41.5) ng·mL-1 and the tmax was (150.0 ± 73.5) min. The absolute bioavailability of PPD was (36.8 ± 12.4)%, 10 times that of its prodrugs ginsenosides Rg3 and Rh2, indicating that PPD is more easily absorbed into the bloodstream. Therefore, measuring the blood concentration of PPD can more accurately reflect the pharmacokinetic characteristics of ginsenosides Rg3 and Rh2.

4.2異なる疾患モデルの薬物動態

症候群モデルでは、伝統的な漢方薬の薬物動態のプロセスは、正常な生理的動物のそれとは異なる。したがって、症候群に基づいて伝統的な中国医学の薬物動態を研究することがより有益です。zhou weiらは[28]、正常状態および脳卒中の急性期および回復期のラットを対象に、gardenoside、ginsenoside rg1、rb1およびnotoginsenoside r1を含むqingnao xuanqiao fangの有効成分の薬物動態的変化を調べた。その結果、「慶南玄橋式」の有効成分であるクチナシ、高麗人参rg1、高麗人参r1は、いずれも正常群とモデル群の2区画開放型モデルで、高麗人参rb1は1区画開放型モデルに適合していた。4を吸収して小さな要素ネズミ急激であった45分ρマックスに達しますgardenoside、ginsenoside rg1、notoginsenoside r1の除去はより速く、ginsenoside rb1の除去はより遅い。異なるモデル動物のために、4つの成分の血液濃度-時間曲線の下の最大血中濃度と面積は、最も高いから、急性モデル群>回復モデル>師範。モデル群の薬物への生物学的利用能は、正常群よりも高く、モデル動物が正常動物に比べて慶直玄橋牙の吸収量が多いことが示された。

4. 3多成分統合薬物動態

伝統的な中国医学の効果は、マルチコンポーネントとマルチターゲット効果のメカニズムを持っています。漢方薬の薬物動態の過程と処方を一つの成分の薬物動態のパラメータで説明するのはより一方的である。そこで、li xiaoyuらは、パナックスnoto参サポニンをモデル薬剤として用い、パナックスnoto参サポニンの各成分の曲線下面積(auc0 -∞)に基づいて、カスタムの重量係数を持つ統合薬物力学的研究モデルを構築した[29]。ラットには、パナックス・ノトサンテングサポニン(300 mg・l-1)と(10 mg・l-1)を静脈注射し、ノトギンセノシドr1の薬物濃度を投与した。ginsenoside Rg1, Rd, Re and Rb1 in rat plasma were determined 使用LC-ESI-MS. After administration by gavage, total notoginseng saponins are rapidly absorbed in the body of rats, but the t1/2 of the diol saponins Rb1 and Rd is much greater than that of the triol saponins Rg1, Re and R1, and the results of the integrated pharmacokinetic study model established 使用the percentage area under the curve (AUC0-∞) of each component as a self-defined weighting factor showed that the 結合concentration-time curve conformed to the elimination law of drugs administered by gavage or intravenous injection. Panax notoginseng total saponins are rapidly absorbed in rats. The integrated pharmacokinetic t1/2 and AUC after gavage and intravenous administration were 18.88 and 19. 15 h and 25. 33, 84. 83 mg · h · L-1, respectively. This model conforms to the characteristics of classical pharmacokinetic models, and the parameters obtained can characterize the overall disposition of traditional Chinese medicine to the greatest extent. This provides a new research idea and method for establishing pharmacokinetic research on traditional Chinese medicine that conforms to the characteristics of traditional Chinese medicine.

5展望

Ginsenosides have diverse biological activities and significant clinical efficacy. Extensive research has been conducted on their pharmacological effects and pharmacokinetic behavior, and some results have been achieved. However, there are still some areas that need improvement.

On the one hand, ginsenosides are easily metabolized by the gastrointestinal tract and liver, and their blood concentrations in the body are low and not easy to detect. Therefore, modern high-sensitivity analytical techniques (GC-MS/MS, LC-MSn, LC-NMR, etc.) need to be applied to the detection of ginsenosides in vivo. At the same time, since the substances that exert effects on target tissues in vivo may be their metabolites, attention should also be paid to the detection and analysis of ginsenoside metabolites. On the other hand, pharmacokinetic studies of ginsenosides at home and abroad have only studied the relationship between blood concentration and time from a chemical perspective [15, 21], ignoring the connection with efficacy.

Therefore, in future research, the pharmacokinetics of ginsenosides should be combined with pharmacodynamic indicators to explore the three-dimensional relationship between concentration-time-effect and establish a simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis model, thereby more realistically and objectively reflecting the pharmacokinetic process of ginsenosides in the body and providing a certain basis for clinical efficacy. In addition, there are many types of ginsenosides in the traditional Chinese medicine ginseng, and the pharmacokinetic parameters of each individual are different [30], which cannot be used to characterize the overall pharmacokinetic behavior and characteristics of ginseng. Therefore, we should be guided by traditional Chinese medicine theory and combine modern experimental techniques such as metabolomics, proteomics, and gene chips to explore new 方法for pharmacokinetic research on multi-effect components of traditional Chinese medicine from a systems biology perspective [31].

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