イチョウとイチョウの薬物毒性評価についての研究

銀杏(銀杏薬のL.) is a gymnosperm plant in a single family, genus とspecies. It is のoldest relict plant とis known as the “living fossil のthe plant world”. 銀杏is native to China, accounting for more than 70% のthe world'のリソースは、主に20以上の州(自治区、直轄市)に分布しています。People&#イチョウの薬用使用への39の注意は、1950年代にドイツや他のヨーロッパ諸国のイチョウ製剤に関する近代的な研究から始まりました。現在、国内および国際市場のほとんどの銀杏製剤は単一ハーブ製剤です。

医薬品、抽出物中間体、製剤の品質管理と評価は、依然として国際一般規格egb761を参照しています。その結果、銀杏製剤については、既知の有効性を明確にしつつ、毒性成分による安全性リスクと副作用を第一に考え、西洋医学に徹した考え方が生まれました。このため、近年、国内では銀杏製剤の毒性副作用や毒性成分の安全限界検査に対する関心が高まっており、銀杏製品の非毒性・無害性が品質向上の重要な指標となっている。あまり知られていないことですが、中国では800年以上前からイチョウやイチョウが薬として使われていました。それらの特性や機能、毒性を減らすための処理、使用法や用量などは、すべて伝統的な中国医学の理論の記録に沿っており、今日でも使用されています。

With the continuous progress のmodern science in promoting the research のtraditional Chinese medicine, we should treat ginkgo preparations as natural herbal medicines, correctly understand the complexity of their multiple ingredients, multiple effects and multiple targets, scientifically explain their material basis, chemical compositiにand toxicological activity mechanism, and then establish reasonable quality control and safety evaluation methods. Therefore, this paper summarizes the development of ginkgo 薬のmedicine からthree aspects: the medicinal history of ginkgo 薬のin ancient China, the development history of the ginkgo 薬のindustry at home and abroad in modern times, and the evaluation of the toxicity and side effects of ginkgo 薬のpreparations. It is hoped that this paper will provide a reference for further research and development of the medicinal value of ginkgo biloba by tracing the origin of this highly viable star traditional Chinese medicine variety at home and abroad.

1古代中国のイチョウの薬用歴史

銀杏は唐代初期に薬草として使われ始めた。銀杏の薬効を記録した最古の古書は、元(王朝)の初めに李高が著した『蜀木本草』(1259年出版)である。

イチョウの薬の使用に関する古代の本を照合することにより、それは明清王朝以降から、さらには次の世紀に、イチョウの臨床使用がより広範になったとして、古代の医師が発見され'その毒性に関する記録はより明確で具体的になった。

近代的な外国の銀杏産業の発展の2歴史

ケンペルは1690年、日本でイチョウを観察していた際にイチョウの植物学的記述と記録を残し、初めて「銀杏」という名称を提案しました。彼はヨーロッパの植物学者として初めてイチョウを研究したが、中国のイチョウに関する最初の記録より430年以上も遅れた[1]。1771年、リンネは葉が2裂していることに着目してイチョウを命名した。1896年、日本の東京帝国大学の池一郎教授とその助手がイチョウの実に精子が含まれていることを初めて発見し、裸子植物の精子を世界で初めて発見しました。この発見は当時の植物界に衝撃を与え、イチョウはタクサ科から分離して独立した属・種となった[2-4]。

In the 1960s, Japanese Professor Nakanishi Kaoru first discovered the structure of ginkgolide, and was the first person to isolate ginkgolide からthe root bark of 銀杏biloba. Subsequent experiments have proven that the terpene lactone components in 銀杏biloba have important 薬理作用activities. Subsequently, Dr. Willamar Schwabe Gmbh & CO. KGin Germany developed 銀杏葉エキス (EGb761), which has the effect of opening blood vessels and lowering cholesterol, and is effective 反対cardiovascular and cerebrovascular diseases and neurological diseases. Since then, research and development of ginkgo preparations has become a craze abroad [5]. The French pharmaceutical company' sのイチョウのビロバ調製は、ブランド名タナカンの下で販売されている一方、ドイツの製薬会社schwabe 'の銀杏の準備は、ブランド名teboninの下で販売されています。その後、ginaton injectionとtabletが発売されました。1975年以来、海外のイチョウ調製の年間売上高は6000万ドルに達しています[6]。

ほとんどのイチョウ製剤は、イチョウの葉のエキスから作られる単一ハーブ製剤である。血管を拡張し、血中脂質を調節し、微小循環を改善する効果があります。心血管および脳血管疾患に対する治療効果が高い。現在、銀杏製剤は世界100カ国以上で使用されています[7]。1991年、シュヴァーベ製薬工場はegb761と呼ばれるイチョウの葉の抽出物の製造の特許を取得した。提案された品質指標は以下の通り:フラボノイド:24%以上;テルペノイドラクトン:6%以上;ギンゴリン酸:10 ppm未満(10×10-6%)。

これまでの研究で、イチョウに含まれるイチョウ酸には毒性があり、アレルギーや突然変異を引き起こし、副作用を引き起こす主な成分であることが確認されている。したがって、イチョウ酸の限界は、イチョウ製剤の品質を評価するための重要な指標の一つである[8-10]。これを踏まえて、ドイツ保健省は1997年にすでにイチョウの葉の調製中のイチョウ酸のレベルを5×10-6以下に厳密に制限することを提案しました。人民の薬局方&#中華民国(2020年版)(以下、「中国薬局方(2020年版)」という。)でも、銀杏葉エキス中のギンコ酸の含有量を5×10-6以下に制限している。

現代の国内銀杏産業の発展の3歴史

中国の最も長い歴史を持っていますがイチョウの葉を薬用に使う近代的な銀杏製剤の開発と利用は、ドイツに遅れをとった。1960年代後半、中国科学院植物学研究所は、1969年に北京薬品工場と共同で銀杏製剤の研究を行い、それぞれ「6911」と「冠新克同」と名付けられた注射剤と錠剤を生産した。当時の歴史的制約から、イチョウの研究の深さは決して十分ではありませんでした。生産された銀杏製剤には多くの不純物と重大な副作用があり、関連する追跡研究は20年以上停滞していた。イチョウの葉の薬効に対する国内外の関心が高まるにつれ、1990年代には国内ですでに70社以上のイチョウ葉エキス製造業者が存在し、40種類以上のイチョウ葉エキスが調製された。しかし、国内で銀杏制品を生産する際には、規模が小さく、設備が古く、技術力が弱いなどの問題があった。製剤の製造プロセスに一貫性がなく、品質管理指標にも差があり、製品の品質、臨床効果、副作用に大きな差が生じた[11]。

残念ながら、品質基準は最も一般的に中国で参照's ginkgo industry is still the internationally accepted standard for ginkgo biloba extract EGb761. Quality control indicators also focus solely on the “flavonoids 24% + lactones 6%” golden ratio and the control of ginkgoic acid below 5 × 10-6 [12]. As a result, 一部domestic manufacturers believe that ginkgo acid is the key indicator for evaluating the quality of ginkgo, blindly pursuing the lowest possible content, while ignoring the impact of the production process on the active ingredients. In recent years, some scholars have referred to foreign research on ginkgo biloba and believe that, like ginkgo acid, the flavonoids and proanthocyanidins in it are also toxic ingredients, and that the content in extracts and preparations needs to be limited [12].

中国の発展に貢献した#現代のイチョウ産業は、それが生産技術などの外国の特許保護障壁によって制限されており、種自体の独創性に関する基礎研究の欠如があった。その結果、銀杏製品はほとんど反復と模倣の下位段階にとどまっており、中国で銀杏製剤の品質管理と評価のための独自の標準化システムを確立することは困難である[13]。

4銀杏製剤の副作用に関連する成分の評価

The toxic side effects of ginkgo and ginkgo preparations are currently focused on the allergenicity of ginkgoic acid. Both domestically and abroad, its content is limited to less than 5×10-6. Ginkgo biloba contains ginkgo toxins, but because the content is lower than that of preparations made from ginkgo leaves, it has not attracted widespread attention. In recent years, some scholars have begun to pay attention to the ginkgo biloba flavonoid components, believing that they are allergenic and hepatotoxic. Since they are removed together とginkgoic acid during the ginkgo leaf extraction process, it is recommended that a limit be established.

4.1主な毒性成分

4.1.1フェノール酸成分

アルキルフェノール酸のクラスは、銀杏の葉、果実および外皮に存在する。外側の種皮は3 ~ 4%を占め、銀杏の葉は1 ~ 2%を含んでいます。これらの成分はアレルギー性であり、変異原性毒性を有する。1997年にギンゴリドが分離されて以来、イチョウの化学組成が徐々に明らかになり、生物活性や毒性に関する研究報告も出てきている[14-15]。アルキルフェノール酸は、主にギンゴリン酸、ギンゲチン、ギンゲチノリド、ヒドロキシギンゲチンから構成される。銀杏葉にはラッカーフェノールやイソラリシレシノールも含まれています。ギンゴー酸(ginkgoic acid)は、サリチル酸の6-アルキルまたは6-アルケニル誘導体である。

ベンゼン環の6位の側鎖の炭素原子の範囲は13から19であり、側鎖の二重結合の数は0から3である。ギンゴー酸はフェノール酸の約90%を占め、主な成分である。ギンゴル(ginkgol)は、ギンゴル酸からカルボキシル基を除去した3-アルキルフェノール化合物である。ビロボールは、ヒドロビロボールとしても知られている5-アルキルレゾルシノール化合物です[16-17]。要約すると研究alkylphenolic脂肪酸銀杏の叶でギンナン・と外側種子コート主にginkgolic酸で構成さ(C13:0) hydroginkgolic酸(C15:0) ginkgolic酸(C15:1) ginkgolic酸(C17:1) ginkgolic酸(C17:2) ginkgol、ginkgetin、ginkgolides、ginkgolic酸・hydroxyginkgolic酸)砂の城(lacides、isoracidesなど複合語です具体的な構造を図1に示します。

There are many methods for determining the content of ginkgoic acid, and most of them currently use high-performance liquid chromatography [18-21]. Comparing the current limit test methods for ginkgo acid under the ginkgo leaf extract in the Chinese Pharmacopoeia (2020 Edition), European Pharmacopoeia (EP11.0) and United States Pharmacopoeia (USP-NF2023) (see Table 1), it is found that the main parameters in each method (including the extraction solvent in the pre-treatment, the mobile phase in the chromatographic conditions, detection wavelength and stationary phase, quantitative index, calculation method, etc.) are not the same.

同一ロットの銀杏葉エキス中のギンコ酸含有量は,それぞれ中国薬局方(2020版)と欧州薬局方(ep 11.0)の測定法に基づいて測定されたことが報告されている[22]。その結果、2つの方法の内容が何度も異なっていることがわかりました。問題はサンプルにあるのではなく、分析方法にあることがわかる。同じ限界値を異なる検出方法で評価することは意味がありません。ギンゴ酸の含有量の上限は、液体クロマトグラフィーで検出できる最小の含有量である5×10-6を超えてはならない。したがって、試験する成分が完全に抽出され、分析条件が正確で、計算方法に偏りがないように、ギンゴ酸の測定方法を最適化、統一し、より科学的で合理的な検出方法を確立することが推奨されます。これに基づいて、合理的な限界要求を立てることができる。

銀杏に含まれるアルキルフェノール酸は主にギンゴー酸であり、国内外で毒性成分として認められている。アレルギー性、変異原性、細胞毒性が強く、アレルギー、けいれん、神経麻痺などの有害反応を引き起こす可能性があります[23-25]。銀杏の研究が深まるにつれ、ギンゴー酸化合物の化学組成が次第に明らかになり、生物活性に関する報告もますます注目されている。初期には、抗菌作用、抗炎症作用、神経保護作用について多くの研究が行われた[26-27]。その後、抗腫瘍活性に関する研究が徐々に深まり、胃がん、乳がん、肺がんなどで報告されている[28-29]。機能的には、ギンゴー酸は、主に腫瘍の成長、浸潤および転移を阻害し、細胞周期を遮断し、アポトーシスを誘導することによって、抗腫瘍効果を達成する[30-31]。メカニズム的には、ギンゴリン酸はユビキチン化(sumo)阻害剤としても重要な役割を果たしている[32-34]。

イチョウ酸は、生物活性の非常に広い範囲を持つ低分子のフェノール酸化合物であることがわかりますが、その感作、胚毒性、細胞毒性および他の毒性副作用は、依然として薬物としての開発と利用のための重要な障害となっています。イチョウの基礎研究の深化に伴い、その毒性の評価は古代漢方理論と現代科学用語の両方に沿って行われるべきである。例えば、毒性を減らすための処理と互換性のメカニズムについて研究を行うことができます。すなわち、抽出プロセスを最適化し、他の薬剤と銀杏製剤の併用を促進します。研究を行うこともできる合理的な用法と容量すなわち銀杏準備の研究の新陈代谢改善亡骸は毒物評価や補完研究に及ぼす効果についての体内で銀杏酸がsubchronic酷かったか、海のなどこれらの毒性小分子フェノール酸エレメントをて安全コントロールが可能だとできるままを潜在力を生物活動…

4.1.2 Pyridoxine-type成分

メチルピリドキシン(4´- o- methylpyridoxine, mpn)は、主にイチョウに含まれる毒性成分である。構造はビタミンb6に似ており、すべてピリドキシン誘導体である。現在、銀杏に含まれるmpn化合物にはmpnとその配糖体成分が含まれている。イチョウの葉を抽出した後、これらの成分のほとんどは除去され、イチョウ製剤中の含有量は低いので、心配する必要はありません。4.2関連するフラボノイドの有効成分イチョウの葉に含まれるフラボノイド成分は裸子植物の特徴的な成分である。主にc-c結合またはc-o結合を介してフラボンとジヒドロフラボノイドから構成され、対称構造または非対称構造を持つ。最も一般的な結合はc-c結合であり、結合部位には3 ',8 ' -ジヒドロフラボノイド、8,8 ' -ジヒドロフラボノイド、5 ',6 ' -ジヒドロフラボノイド、3 ',3 ' -ジヒドロフラボノイドがある。イチョウの葉にはアグリコンや配糖体が存在する[35-37]。

近年、イチョウのフラボノイドには肝臓と腎臓に潜在的な毒性があり、イチョウのアルキルフェノール酸のように潜在的な安全上のリスクがあり、制限と管理が必要であることが示唆されています。しかし、文献調査により、フラボノイド化合物はモノマーよりも生物活性が高く、抗炎症作用、抗酸化作用、抗腫瘍作用、神経保護作用、心血管保護作用があり、高い薬効があることがわかりました。イチョウ製剤中の毒性成分ではない[38-41]。

4.2.1抗酸化作用

イチョウのフラボノイドには抗酸化作用がありますそして、この活性の強さは、ベンゼン環に含まれるフェノール水酸基の数と位置に関係しています。二重結合とベンゼン環の2-3位のo-ジヒドロキシフェノール水酸基は、抗酸化作用に重要である[42-44]。したがって、銀杏のフラボノイドは、過酸化脂質の生成と沈着を減少させ、スーパーオキシドジスムターゼの活性を高め、体内のフリーラジカルを除去し、細胞膜を保護し、臓器組織の機能を調節する効果を持つ天然の抗酸化物質とみなされています[45]。いくつかの報告[46]では、イチョウ・ビロバリドのフリーラジカルに対する抗酸化作用は、アピゲニンの抗酸化作用に匹敵することが示されている。他の研究では、イチョウ・ビロバビロバリドとタキシフォリンが、抗酸化酵素の活性を保護したり、細胞外調節タンパク質キナーゼの活性化を阻害することによって、酸化的損傷を防ぐことができることが示されている[47]。

4.2.2抗凝固剤および血管拡張剤の効果

イチョウのフラボノイドは、血小板活性化因子に拮抗して血小板の凝集を抑制し、血栓症を予防して微小循環を改善する。pan suhuaら[47]は、イソギンゲチンが血管を拡張して血流を増加させ、それによって血栓の形成を減少させることを発見した。いくつかの研究[49]では、フラボノイド成分が血管内皮細胞における一酸化窒素の産生を増加させることによって環状グアノシン一リン酸(cgmp)の濃度を増加させ、フェニレフリンによる動脈血管の収縮を減少させることが示されている。

4.2.3 Neuroprotective効果

研究[50]によると、イチョウのビロバリド成分は、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン(mpp +)によって誘導される細胞傷害に対して、活性酸素種の細胞内レベルを低下させることによって保護できることが示されています。神経の鉄恒常性がパーキンソン病の発症機序と密接に関連していることが報告されています[51]#39; s病(PD)。イチョウのフラボノイドは鉄イオンを強くキレートすることができ、細胞内の鉄イオン濃度の上昇を抑制する。このため、pdおよび鉄代謝障害などの関連疾患に対する治療効果が期待されます。他の研究[52]によると、ギンコリドは神経毒性と酸化ストレスの両方を減少させることができる二機能性キレート剤であり、アルツハイマー病の治療のためのリード化合物になると期待されている#39; s病(西暦1834 ~ 1901)。

4.2.4抗炎症および抗感染効果

研究[53-54]によると、イチョウのビロバリド成分はシクロオキシゲナーゼ(cox)とリポキシゲナーゼ(lox)の二重阻害作用を持ち、副作用が少なく抗炎症作用があることが示されている。また、感染予防の観点からも、黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカリス、大腸菌などに対して高い選択的阻害効果を有することが報告されている[55]。

4.2.5 Antitumor効果

フラボノイドの抗腫瘍機構には、主に腫瘍細胞の増殖と成長の抑制、腫瘍細胞の急速なアポトーシスの促進、オートファジーの誘導、腫瘍血管新生の阻害、抗がん遺伝子の調節などがある[56-58]。イチョウのフラボノイドは、卵巣がん、乳がん、胃がん、肺がんなどの腫瘍細胞に対して一定の抑制効果を示す[59-60]。いくつかの研究[61]では、イチョウ・ビロバフラボノイドの親核上のc4′位には、抗がん活性の重要な特徴であるヒドロキシル基が含まれていることが示されている。水酸基がメトキシ基に置き換わると、抗がん活性が高まります。a環の5位と7位に基が置換されると、抗がん活性は低下する。

4.3併用薬物使用のリスク

銀杏製剤に含まれる内因性毒性成分と関連する毒性副作用および臨床的副作用に加えて、薬物を組み合わせて使用する際に生じる薬物相互作用も考慮する必要があります。いくつかの研究[62]は、イチョウ製剤が薬物代謝酵素に一定の誘導効果を有することを報告している。ginkgolides aとbは肝臓の代謝酵素の代謝能力を促進することができる;フラボノイド(ケルセチンおよびケンフェロール)は、体内でのニフェジピンの代謝を阻害することができ、この効果は、フラボノイドの摂取量の増加によってさらに強化され、頭痛、めまい、心拍数の増加などの副作用を引き起こす可能性があります。文献[63-65]では、銀杏製剤はサリチル酸塩およびバルビツール酸塩と併用すると胃腸の不快感、頭痛、うっ血、および皮膚アレルギー反応を引き起こす可能性があるため、慎重に使用すべきであると報告されている。抗凝固薬(フェンプロクモン、ワルファリン、クロピドグレル、アセチルサリチル酸およびその他の非ステロイド性抗炎症薬)、プロトンポンプ阻害薬(トラニルシプロミン、ニフェジピン、チアジド)または抗血小板薬と一緒に摂取したイチョウ製剤は、出血のリスクを高める可能性があります。

5つの展望と提言

中国は銀杏の故郷であり、薬草の歴史は長い。現代の銀杏製剤は、常に中国で販売されている独自の漢方薬品種であり、彼らは心血管疾患の治療に重要な役割を果たしています。また、代謝性疾患、腎臓疾患、その他の疾患の治療にも徐々に使用されています[66]。したがって、私たちは、国内外の天然生薬のこのスター品種を開発し、活用し、国内の銀杏産業の発展を促進し、国内生産銀杏製剤の国際競争力を高める必要があります。品質は生き残るための鍵です。中国医学の古典的な理論と臨床を尊重し、現代の科学技術の力を注入しなければなりません。薬の成分を参照せずに有効性を議論し、薬の用量を参照せずに毒性を議論することは、現代の薬物研究の科学的見解に反する。有毒副作用や逆機能に対する反応イチョウの木の準備を輸送すべきに対する理解をもとに関連具材の構成研究活動メカニズムを健全、in vivoと新陈代谢や毒物評価、補足して臨床研究データを合計し薬物使用長期利用と不利な反応薬づくりに乗り出す合理的な方法および用量に関する。

銀杏製剤の製造では、抽出プロセスをさらに最適化し、「毒性を弱め、効能を高める」という伝統的な理論に従って、有効成分をできるだけ増やしながら有害成分を除去する必要があります。同時に、品質管理方法を改善する必要があり、現代の科学技術の成果と新しい実用的な技術は、国内のイチョウの研究開発の受動的な状況から脱却し、国内の独立した技術革新を高めるために使用されるべきです。のauthor'sチームは、過去10年間、イチョウの薬用物質、抽出物、イチョウ製剤の全体的な品質管理と評価に関する研究を継続的に蓄積し、深化させてきた[67-74]。

At present, comprehensive qualitative and quantitative characterization of the chemical constituents of Ginkgo substances has been achieved, breaking through the general outline of “flavonoids 24% + lactones 6%” that has been internationally accepted for a long time. and improved the overall quality control methods for Ginkgo biloba extracts and Ginkgo preparations. Through in-depth cooperation とthe original research and development enterprise of Ginkgo preparations, the key links in the production process of the preparations were controlled, the applicability of the inspection methods and the impact of quality control on related process links were investigated, and finally a product-related quality standard system was formed. Related research results will be released successively.

現代技術の発達が絶え間なく、期待の质量标准システムを構築することができる結局、设立してまだ全体の銀杏産業チェーンから寄せ植え、剤の生产にの収穫を加工するを造るには品質や临床使いこなせるよう中国国際市場でにとって乗り越えることが技術障壁と全面的に見直し、品質水準は国産銀杏に対して準備をしている国内生産銀杏製剤の完全な品質システムを確立し、コア技術力を持っているとき、さらに国内銀杏企業業界を標準化し、統一し、徐々に中国の全体的な品質レベルと国際イメージを向上させることができます#39; s銀杏『いちょう』産業だ

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