ギンセノシドrb1とうつ病の研究

うつ病は、現在大きな関心を集めている精神疾患です。その主な症状は、明らかな気分の悪さ、喜びの喪失、異常な食事や睡眠習慣です。一般的に、生物学的、遺伝的、環境的、心理的要因の組み合わせによって引き起こされると考えられています。世界保健機関(who)によると、うつ病患者の身体的または精神的障害の増加により、うつ病は世界的に最も負担のかかる疾患の1つになっています[1]。その結果生じるストレスは、患者とその家族に苦痛を与えるだけでなく、マクロ的な観点から社会の発展にも悪影響を及ぼします。現在、うつ病の臨床治療には薬物療法と心理療法が一般的である。薬物療法の観点からは、モノアミンオキシダーゼ阻害薬や三環系抗うつ薬などの一般的に使用される抗うつ薬には、患者のコンプライアンスが悪い、単一の標的、多くの副作用などの欠点がある[2]。

伝統的な中国医学とうつ病の治療に豊富な経験があります,多数の古代医学のテキストに記載されているように。漢方薬の化学成分の複雑さと薬理的なターゲットの多様性のために、伝統的な漢方薬のユニークな理論指導と弁証的な思考と結びついて、天然薬と漢方薬の処方の抗うつ効果がますます注目されています。朝鮮人参は古くから知られている中国では「ハーブの王」とし、陰に栄養を与え、生命を補充し、生命エネルギーを強化し、基盤を統合する機能を持つ最高の漢方薬です。ジンノン・ベンチャオ・ジン(神の夫'の本草の古典)高麗人参は「主に5つの内臓に栄養を与え、心を落ち着かせる、魂と精神を落ち着かせ、動悸を停止し、視力を向上させ、心と知性を活性化」と述べている。

その生物学的活性は、増加した活力、改善されたストレス耐性、アンチエイジング特性と免疫調節活性を含みます。また、高麗人参は、虚血/再灌流障害、アルツハイマーの予防を含む神経栄養および神経保護効果の広い範囲を有する'sの病気と抗うつ効果。その小学校が盛んに食材はオホーツク海産ginsenosides。多くの学者は、動物モデルや行動実験を通じて、ギンセノシド、ギンセノシドrg1、rb1、re、rg3、およびそれらの代謝物であるプロトパナキサジオール[20(s)-プロトパナキサジオール]にはすべて一定の抗うつ効果があることを発見しています。作用機序は視床下部-下垂体-副腎(hpa)軸とモノアミン神経伝達物質(ma)の調節である。

1うつ病の治療におけるギンセノシドの作用機序

うつ病の原因は現在明らかになっておらず、多くの説がある。研究のほとんどは、神経内分泌系、神経免疫系、神経伝達系、神経栄養物質に焦点を当てています。これらの仮説は、hpa軸の機能障害、モノアミン神経伝達物質とその受容体の制御の障害、神経の可塑性と神経の再生の制御の障害、炎症因子の放出の増加に関連しています。それは文献で報告されていますギンセノシドの抗うつメカニズム主にhpa軸の調節異常の改善、脳由来神経栄養因子およびモノアミン神経伝達物質のレベルの上昇、サイトカインの異常発現の減少に関連しています(図1)。

1.1 hpa軸の機能を調節することで、脳由来の神経栄養因子を増加させる

近年、多くの研究は、hpa軸は、さまざまな感情や認知障害の病態生理に関与していることが示されている。神経内分泌研究により、大うつ病患者ではhpa軸が過活動であり、うつ病の発生率とhpa軸の機能不全との間には一定の関係があることが示されている[3]。ストレスはhpa軸の多動を誘発し、副腎皮質からのグルココルチコイドの放出を増加させる。いくつかの学者は2種類の成分の薬理作用を説明してまとめたginsenosidesとsaponinshpa軸を調整する観点から。うつ病は主にhpa軸の負のフィードバック制御機構の損傷によって引き起こされ、神経細胞は過度のグルココルチコイド放出によって損傷を受ける[4]。さらに、抑うつ患者の血漿脳由来神経栄養因子(bdnf)レベルが低下し、抑うつ患者の末梢単球のbdnf mrna含量が正常人よりも有意に低いことが研究によって示されている。うつ病の重症度が高まるほど、bdnfのmrna量の減少が大きくなることもわかっており、bdnfがうつ病の発症に重要な役割を果たしていることが確認されています[5]。

liuら[6]は、そのメカニズムを調べたギンセノシドの抗うつ効果ラット血清および脳組織におけるコルチコステロン(cort)、グルココルチコイド受容体(gr)、ミネラロコルチコイド受容体(mr)およびbdnf mrnaのレベルを測定することにより。その結果、6週間の慢性的な予測不可能なストレスを与えたラットでは、抑うつ行動である強制水泳テスト(fst)でショ糖選好指数が有意に低下し、不動時間が有意に増加しました。その後の生化学的検査では、うつ様行動をするラットの血清中のcort値が上昇し、海馬のgr、海馬と大脳皮質のbdnfのmrna値も有意に低下した。また、この化けも3ドースすべくうつ病モデルを用意しginsenosides(12.5、25、50 mg・kg-1)戸は6周间、発見しginsenosidesはるかに向上させることのできるdepressive-like行為ラットに生物化学的な変化させ、慢性的なストレスによる服用を増すと降下効果さらに顕著になった。これはginsenosideのメカニズムを示唆しています'sの抗うつ効果は、hpa軸の機能を調節し、海馬と大脳皮質のbdnf mrnaレベルを増加させることに関連している可能性があります。

1.2サイトカインを調節し、アストロサイトの数を変えることによる抗うつ効果

うつ病における免疫系の活性化も、研究者から大きな注目を集めています。主な特徴は、患者の増加です#39; sプラズマレベルの腫瘍壊死要因~α(TNF -α)とinterleukin-1β(IL-1β)。これらの異常、cytokines身体下流活性化させる信号分子経路核転写因子κB(核要因-κB NF -κB)、血液脳関門信号を送信通過することが、中枢神経系やバランスに影響する中央ニューロン活動を刺激し、、鬱の症状の開発に拍車をかけている。うつ病症状が有意に改善した患者は、il-6レベルが有意に低く[7]、したがって、うつ病はサイトカイン分泌を減らすことによって治療できることを示している。

アストロサイト(as)は、中枢神経系(cns)の主要な構成要素の一つであり、中枢神経系の疾患と密接に関連しています。これらには神経栄養因子が含まれており、ニューロンに対する長期的な栄養支援の効果がある。抗うつ薬の研究では、それらの抗うつ効果は、神経保護、神経新生の促進、アストロサイトの保護などのメカニズムに関連している可能性があることがしばしば発見されている。アストロサイトは、グルコースの形でエネルギーを供給し、グルタミン酸の輸送と代謝に関与し、n-メチル- d-アスパラギン酸受容体の活性を調節し、炎症反応の不均衡を調整します。星状膠細胞の機能不全はうつ病の発症に寄与する要因の一つである。

anら[8]は、リポ多糖(lps)によって誘発された神経炎症性うつ病モデルを用いて抗うつ薬を評価した高麗人参の効果総サポニン(gts)。その結果、GTSによる鬱の行動LPS-induced回复は、並行階層の減少さとIL-1β、IL-6、TNF -α短期記憶を司る海馬にの『二十日鼠鬱モデル』なんだ。また、lpsによって刺激されたマウスでは、gtsがさまざまな炎症促進因子の産生を有意に阻害することが明らかになった。chenらは、実験を通じて、gtsの投与は、コルチコステロンの投与によって引き起こされるうつ様行動を有意に抑制することを明らかにした。晒されるGTSせるの列車の本数の減少は害fibrillary酸性protein-positive (GFAP +)共重合体微孔薄膜海馬の量をcorticosterone誘導、著しい改善が見られるかもしれ減少GFAP +セル突起長にし、細胞質量GTS-administered組でいる。これは高麗人参の抗うつ効果を海馬アストロサイトの構造可塑性の観点から実証したものである。 

1.3脳内のモノアミン神経伝達物質の含有量を増加させる

うつ病のモノアミン神経伝達物質理論は、ドーパミン作動性およびアドレナリン作動性神経系の機能の異常を伴います,セロトニンなどのmaの放出の減少に反映されます(5-ヒドロキシトリプタミン,5- ht),その関連する輸送体の異常な変化を伴います,受容体および酵素。彼ら[10]は、うつ病および併発性不安障害を有するうつ病における血液モノアミン神経伝達物質およびそれらの代謝物のレベルを、高性能液体クロマトグラフィーを用いて測定した。その結果、うつ病患者のノルエピネフリンとエピネフリンの血清中濃度は、対照群に比べて有意に低かった。この実験は、うつ病はモノアミン神経伝達物質の減少によって引き起こされるという仮説を確認した。

jiangら[11]は、慢性予測不能な軽度ストレス(cums)モデルのマウスに高麗人参の有効成分であるダムマランサポゲニン(ds)を投与し、dsの経口投与はうつ病モデルのマウスに比べてうつ病行動を有意に改善したことを明らかにした。脳組織と血清の生化学的分析によると、ds治療は、セロトニン、ドーパミン(da)、ノルエピネフリン(ne)、アミノ酸酪酸を含む、umsによる海馬神経伝達物質の濃度の低下を回復させました。高麗人参が脳内のモノアミン神経伝達物質の含有量を増やすことで抗うつ効果があることが確認された。

2 抗うつ効果のある高麗人参の活性成分

高麗人参は、植物の根ですmey -アラリア科に属する。サポニンは高麗人参の主な有効成分とされている。高麗人参サポニンは、その構造によって原参ジオール基、原参トリオール基、オレアノール酸基に分類される。主なプロトパナキサジオールは、rb1、rc、rd、およびrg3である;主なprotopanaxatriolsはre、rf、rg1、rg2、およびrh1である;オレアノール酸はroですこれまでのところ、ギンセノシドおよびギンセノシド単量体またはアグリコンの抗うつ効果と作用機序に関する広範な研究が行われている。

2.1人参saponins

研究していますギンセノシドの抗うつ効果は高麗人参のサポニンは、動物実験で主に抗うつ効果があることが明らかになった。chenら[12]は、コルチコステロンの皮下注射によって誘導されたマウスに連続22日間gtsを投与すると、血清コルチコステロン値の上昇を変化させずにマウスのうつ様行動が緩和されたことを明らかにした。メカニズム研究の観点から、dangらは、2つの古典的な動物モデル、fstと慢性軽度ストレス(cms)を用いて、gtsの抗うつ効果を調査した[13]。その結果、gtsはfstにおけるマウスの休息時間を有意に短縮し、またcmsレートを逆転させた#39;飢餓環境における糖水選好指標、運動量の減少と摂食遅延の延長。また、cmsによる海馬におけるモノアミン神経伝達物質濃度の低下とbdnfの発現が、gtsによってほぼ完全に逆転したことから、cmsによる海馬におけるモノアミン神経伝達物質濃度の上昇とbdnfの発現によって、抗うつ作用が調節されている可能性が示唆された。

2.2高麗人参サポニンrg1

人参■サポニンRg1高麗人参の多くの生物活性を持っている高麗人参の代表的な成分だ。huangら[14]は、マウスに異なる用量のrg1を投与し、急性ストレス実験において、3つの用量群すべてがfstにおける不動時間を有意に減少させたことを明らかにした。慢性ストレス後、rg1を3回投与すると、fstにおけるラットの不動時間が有意に減少し、砂糖水選好試験における砂糖水の消費率が増加し、睡眠時間が延長された。zhuら[15]は、ギンセノシドrg1が、スcrose preferenceと強制遊泳によって測定されるように、うつ病モデルにおいて、長期投与後のラットのうつ病様行動を有意に改善したことを発見した。また、ギンセノシドrg1は、応答要素結合タンパク質(camp応答要素結合タンパク質、creb)のリン酸化レベルを調節し、前頭前皮質の神経栄養因子の発現を増加させることで抗うつ効果を発揮することがわかりました。

mouら[16]は、マウスのカム・モデルおよび性腺切除モデルを用いて、rg1の抗うつ効果をさらに検証および分析した。その結果はrg1は、不動時間を大幅に短縮しました慰安婦強制連行に水泳と尾ネズミ実験樹立を中止したまま、並みcorticosterone血清値下げマウス血清テストステロンレベル増加し、GRたんぱく质を前頭前皮質と级海馬が確認されginsenoside Rg1の活動展示抗うつ剤ヘクトパスカルと規制されhypothalamic-pituitary-gonadal (HPG)軸。によるRg1机序を大いに減らすことができるようdepressive-like行動ネズミで以下のように解説されている:長期Rg1治療すれば格差はultrastructureを高めるできるjct共重合体微孔薄膜前頭前皮質と、に関する肯定的な効果を持つ機能活動格差jct、脳を示すRg1後々に対しても同じ抗うつ剤なりかねを守ることで機能astrocyte格差jct前頭前皮質と[17、18]。

一部の研究者は透過電子顕微鏡を用いて基底側扁桃体(bla)のニューロンのシナプスを観察し、シナプス可塑性関連タンパク質crebとbdnfを検出した。結果によるとギンセノシドrg1は神経保護作用があるそして、blaのcreb-bdnfシステムを活性化することによる抗うつ効果。うつ病様行動の改善には、basolateral amygdalaにおけるシナプス関連因子mir-134の調節が関与している可能性がある[19]。さらに、fanら[20]は、ginsenoside rg1を用いた慢性的な前処理は、炎症誘発因子の過剰発現およびミクログリアおよびアストロサイトの活性化を減少させることによって炎症経路の活性を有意に阻害し、それによってcumsモデルのラットの抑うつ行動を減少させることを発見した。

2.3高麗人参サポニンrb1

wangら[21]は、cums抑うつモデルでは、後にそのことを見出した人参■サポニンRb121日間連続して投与したラットでは、ne、5- ht、daなどのモノアミン神経伝達物質とそれらの代謝物である5-ヒドロキシインドール酢酸の濃度が有意に上昇し、抗うつ効果を発揮しました。柳ら。[22]調べると、ネズミ慢性的なストレスを受けオープンフィールドテストだけ削減さめん活動、と男尊女卑にスクロースを割合みなの生化学検出hippocampal-amygdala microtubule-associatedタンパク質2 (MAP-2)率が制御グループのより減りつつあると診断した。しかし、ギンセノシドrb1を投与したラットでは、上記の指標のすべてが対照群よりも低かったが、モデル群よりも高かった。

最近の研究では、cumsをlpsで調製した抑うつc57bl /6 jマウスモデルと組み合わせると、cumsを投与したマウスの不動時間が示されていますrb1は強制水泳で大幅に短縮された血清コルチコトロピンとcort値が有意に減少しましたまた、大量投与食い止めるRb1成功できたの高架TNF -α過程で炎症海馬因子物質の低下などを表情が不况のマウスモデル[23]で富豪になった。したがって、ギンセノシドrb1は、抗うつ効果を発揮するためにhpa軸、炎症経路およびbndfの制御に関与していると考えられます。

2.4他

薬理学的研究では、ラットが20(s)-プロトパナキサジオール[20(s)- ppd]を経口摂取した後、tst、fstおよび嗅球切除実験によって生成される抗うつ効果は、フルオキセチンのものと同等であることが示されています。また、20 (S) -PPD-treated嗅覚bulbectomyより高いMAた——獣たちの脳動物を比べた薬ストレス酸化を大幅に減らし能力がない脳組織嗅覚bulbectomyな抑うつ状態に陥りモデル動物壊れてるはコルチゾール濃度に増加を抑える働きの血清型動物嗅覚bulbectomy手術を干渉の正常的な機能をanimal's中枢神経系は、20(s)- ppdが抗うつ薬の開発における代替成分として使用できることを示唆している[24]。

ギンセノシドrg3は紅参の主成分で中枢神経系に神経保護、神経毒性耐性、抗うつ作用がある。一部学者たちのTSTとFSTでをみつけネズミginsenoside与えられるのが动けなくなった時間よりRg3が著しく低いその精致の空白をコントロールグループは、その逆転Rg3downregulationによるシグナリング経路海馬の物質が誘発效果の社会的な慢性ストレス敗北の抗うつ剤効果Rg3シグナリング経路物質が阻まれ阻害薬かもしれない。

見ることができるの抗うつ効果ginsenoside Rg3海馬のbdnfシグナル伝達経路の亢進に関連している[25]。immunomodulatory的な観点からRg3はとてもameliorating影響LPS-induced depressive-like行動ラットにトリプトファンとセロトニンが不代谢障害から改善する「海馬」のレベルが小さくなるように及び同時にpro-inflammatory cytokines腫瘍壊死因子、示唆Rg3 depressive-like行為を向上させ、この免疫の活性化[26]による反応です。さらに、ginsenoside reは、ラットの中枢ノルアドレナリン作動系を調節することによって、ストレス誘発性行動障害を有意に克服することができる[27]。ギンセノシドrg2およびrg5は、海馬のbdnfシグナル伝達経路を促進することによって部分的に媒介されるマウスに抗うつ様効果をもたらすことができる[28,29]。

3結論

うつ病は感情障害である。近年増加傾向にありますが、発症機序についてはコンセンサスが得られていません。抗うつ薬の効果を評価するための生化学的指標の使用は完璧ではありません。現在まで、うつ病に対する古典的な武器は合成薬物療法だが、抗うつ薬は効果が出るまでに時間がかかり、再発しやすく、副作用が多いという問題がある。伝統的な中国医学や天然物の観点からの研究は、より理想的な抗うつ薬を探索し、開発するより多くの学者に新しいアイデアを提供しています。高麗人参は、生命エネルギーを引き締め、脾臓と肺に栄養を与え、体液を生成し、心を落ち着かせ、知性を向上させる効果を持つ伝統的な中国医学である。多くの研究により、うつ病の治療に有効であることが証明されている。Ginsenoside rg1は現在最も研究されている成分であるそして、その抗うつ効果を仲介するメカニズムについては、さまざまな説明があります。しかし、re、rg2、rg5など他の多くの有効成分がどのようなメカニズムや経路で作用するのかについてはまだ解明の余地があり、異なるギンセノシドの有効性についての比較研究は不足していました。

の高麗人参の非サポニン成分抗うつ効果も調べることができますまた、文献のレビューは、過去10年間で、個々のギンセノシドの抗うつ活性に関する豊富な基礎研究があったことを発見しました。このような背景から、研究者たちは、前臨床での吟仙に関する漢方薬や薬の組み合わせの研究に注目し始めています。例えば、中国の薬用植物であるpapzは、高麗人参、アンジェリカ、ポリゴナチン、ウチワラビを原料としており、bdnfタンパク質の発現を増加させ、脳の抗酸化能力を高めることによって、コルチコステロン誘発性うつ病モデルに治療効果があることが最近明らかになっている[30]。zhu shuweiら[31]は、伝統的な漢方薬処方の複雑な適合規則に関する現代の研究のボトルネックを打破することを期待して、抗うつ薬ペアの概念を提案した。一方で、銀seng-angelicaのような、銀seng-angelicaに関連するペアの研究はほとんど行われていないとの指摘もあった。現在の臨床抗うつ薬のほとんどが特定の部位を標的としていることを考えると、ギンセノシド系抗うつ薬のメカニズムの多様性は大きな利点を浮き彫りにしている。だから、さらに研究と抗うつ剤ginsenosidesの相乗効果で、調査に基づいてginsenoside単体での効能试みも行わできる新しいからantidepressant-related薬汉方薬を開発し、人参においてより大きな役割を果たすことを目的うつ病の治療はなど関连先気分障害。

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