骨粗しょう症のためのホップ抽出物の研究

Osteoporosis(OP) はのsystemic metabolic disease characterized によってreducedbone mass とmicroscopic structural ダメージto bone tissue. The incidence のOP is positively correlated with age. According to an epidemiological survey conducted で2019, のprevalence of osteoporosis でindividuals aged 60 とabove でChina was 36%. With the aging のpopulation, China will face increasingly prominent osteoporosis issues [1].

現在、opの予防と治療のために一般的に使用される薬剤は、抗再吸収剤と同化剤の2つの主要なカテゴリに分類されます。抗再吸収剤の中には、ビスホスホネート、カルシトニン、エストロゲンがあります;アナボリックエージェントの中には、副甲状腺ホルモン類似体、ストロンチウム塩、およびがありますビタミンdとも呼ばれる。これらの薬剤は、臨床的に有意な有効性を示すが、ビスホスホネートが顎の骨壊死を引き起こす[3]、エストロゲンが心血管疾患のリスクを増加させる[4]など、さまざまな有害反応と関連している[2]。そのため、opに対する新たな標的治療法の開発は、臨床的に極めて重要です。

フラボノイドは、自然界の植物に広く存在し、最小限の副作用、低コスト、幅広い作用機序で、抗骨粗鬆症活性を有することが証明されており、安全で理想的な天然の抗骨粗鬆症薬となっています[5]。xanthohumolはユニークなフラボノイドであるホップ抽出物に含まれる化合物は、強力な抗酸化ストレス、抗炎症、抗がん細胞増殖を示し、骨芽細胞(ob)および破骨細胞(oc)に作用し、関連するサイトカインを標的としてobの増殖を促進し、ocの分化を阻害する[6]。関連文献によると、opの予防および治療に関するキサントフモールの特許はすでに海外で承認されています[7]。そのため、キサントフモールを用いたopの標的治療の研究を強化し、臨床応用を強化することは大きな可能性を秘めています。本稿では、opの予防と治療におけるキサントフモールのメカニズムを概説する。

1. Xanthohumol&#細胞レベルおよび関連するシグナル経路でのopの予防および治療における39の役割

1.1 Xanthohumol&#obの分化および関連するシグナリング経路における39;sの関与

OBs play a crucial role でskeletal development. Abnormal OB 分化can lead to bone metabolic disorders, thereによってtriggering diseases such as OP [8]. Studies have shown that osteoblasts とosteoblast precursor cells exhibit competitive differentiatiに[9]. When osteoblast precursor cell 分化increases, it inhibits the proliferation of OBs, thereによってaffecting をdifferentiation とmaturation. Xanthohumolcan promote OB proliferation とdifferentiation by stimulating osteoblast transcription factor 2 (runt-related transcription factor 2, Runx2), peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) to promote OB proliferation とdifferentiation while inhibiting adipocyte generation [6,10].

さらに、酸化ストレス条件下では活性酸素(ros)が体内に蓄積し、obのアポトーシスを促進する[11]。obのアポトーシスが過剰になると、骨形成が抑制されopが始まるxanthohumolは表現を刺激することができます核因子エリスロイド-2関連因子2 (nrf2)の、体を強化'sの抗酸化ストレス能力、蓄積された活性酸素種をクリアし、obアポトーシスを阻害する[12]。

1.1.1骨形成転写因子runx2

骨形成転写因子runx2は、骨形成・軟骨形成方向への細胞分化を促進し、特にobの形質転換において重要な役割を果たしています。runx2は未熟なobsの増殖と分裂を促進し、未熟な骨細胞を成熟した骨細胞に変換する[13]。特定の誘導性条件下では、runx2は特定の骨形成発生標的遺伝子の転写を促進し、転写後に骨組織形成に重要な役割を果たすオステオカルシンやコラーゲンなどのタンパク質の産生をもたらす[14]。マウスでrunx2発現を減少させると骨芽細胞の分化が阻害されることが研究で示されている[15]。以上より,runx2がobsの増殖と分化を促進する上で重要な役割を果たしていることが示唆された。

jeongら[16]が調査したxanthohumol効果マウスc2c12細胞の分化。c2c12細胞をxanthohumol溶液中で培養したところ、濃度依存的にepkとp38の活性が有意に上昇したことから、xanthohumolはepkとp38のリン酸化を上昇させることでrunx2の発現を活性化することが示唆された。xia tian shuangら〔17〕blank群を除いて、マウスの骨芽細胞にデキサメタゾン(dex)を損傷治療した。ウェスタンブロット解析では、xanthohumolがrunx2発現を有意に促進し、アルカリホスファターゼなどの骨代謝マーカーが増加した。以上から、xanthohumolはrunx2の発現を上昇させてobの増殖と分化を促進し、runx2の発現を増加させることで骨形成関連遺伝子を上昇させてopの発生を抑制することが示唆されました。

1.1.2脂質転写因子を燃やすγ

骨芽細胞と脂肪細胞は競争的な分化関係を持っている。Adipocyte差別化は、厳しく規制されて書き起こしカスケードだと燃やす働きγ】鍵adipogenesis規制要素である。adipogenic中分化、AMP応答タンパク質element-bindingタンパク質リン酸化を受けるますCEBP -βの表情を招くそれはキノコ体の中の書き起こしCEBP、αを燃やすγ、のadipogenesis過程を完了したことを維持[18]。遺伝子は、体の実験的証拠第燃やす働きγのびて、胚幹細胞adipogenesis過程はもう、抑制される[19]た。

清藤ら[20]マウス3 t3-l1細胞を培養して脂肪細胞への分化を誘導し、別の細胞に曝露した浓度のxanthohumol。その結果、xanthohumol表情著明concentration-dependent抑制効果を集中的に出展を燃やすγ表情だった。yangら[21]は、3 t3-l1細胞を脂肪細胞に分化させ、異なる時点で介入した。電気泳動分析によるとxanthohumol著しく低下し燃やす働きγ表情だ24時間に最も発音な役割を効果観测に上述したことを示す研究xanthohumol制限などで「脂肪制限できるつくる」という記憶分化を燃やすγ表情だった。競争骨とadipocytesも区別に基づいて、xanthohumolはRunx2表情をupregulate OB微分xanthohumolがOB分化を促進することができるかどうかを確認するため、研究を抑えることで燃やす働きγ表情にとって大きな予備に意味のある。

1.1.3抗酸化ストレス転写因子nrf2

酸化ストレスとは、体内の酸化能力と抗酸化能力の不均衡のことで、rosが過剰に蓄積され、細胞や組織を損傷させ、アルカリホスファターゼなどの骨形成分化マーカーの発現を阻害することが知られています。タイプIのコラーゲンまた、runx2は、obアポトーシスを引き起こし、骨形成を減少させ、opの発生を促進する[22]。nrf2は、体内で重要な抗酸化ストレス転写因子である。正常な状態では、nrf2は細胞質でkeap1に結合し、ユビキチン化されて分解される。酸化ストレス刺激下では、nrf2 - keap1複合体は解離して細胞核に輸送され、そこで抗酸化応答要素に結合して、グルタチオンペルオキシダーゼやグルタチオンs-トランスフェラーゼなどの様々な抗酸化酵素の発現を促進する[23]。

Suh et アル[24] 誘導ROS とmitochondrial superoxide accumulation in MC3T3-E1 osteoblasts using methylglyoxal (MG), leading to cell apoptosis. 細胞were pretreated with xanthohumol and then exposed to MG. The results showed that the ROS accumulation caused by MG was significantly reduced, and the Nrf2 level increased in a concentration-dependent manner with xanthohumol concentration. Therefore, xanthohumol may promote the production of antioxidants or enhance antioxidant activity by upregulating Nrf2 expression, thereby inhibiting ROS accumulation and reducing the likelihood of 酸化stress-induced damage to OBs. Given this, xanthohumol's potent antioxidant stress capacity holds great promise ためthe prevention and treatment of osteoporosis.

1.2キサントフモールに関する研究&#ocの分化および関連するシグナル伝達経路への関与

OCs are multinucleated cells derived from hematopoietic stem cells. Under the stimulation of the nuclear factor-κBreceptor ligand (NF-κB ligand, RANKL) and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), monocytes can differentiate into mature OC. M-CSF promotes the proliferation and 生存of monocytes, while RANKL induces the differentiation and maturation of OC. M-CSF). M-CSF promotes the proliferation and survival of monocytes, while RANKL induces the differentiation and maturation of OC [25]. These two シグナリングfactors promote OC differentiation を通じてa series of シグナリングpathways. Xanthohumol can inhibit the transmission of certain シグナリングpathways, such as NF-κB, カルシウム ion/calcium-dependent phospholipase/NFAT 経路(Ca2+/NFATc1), mitogen-activated protein kinase (MAPK), etc., thereby interfering with OC differentiation and maturation and inhibiting OC differentiation and maturation [6].

1.2.1 NF -κB経路

NF-κB is an important transcription factor promoting OC differentiation. Before activation, it binds to the subunit IkB in the cytoplasm. Upon stimulation by relevant factors, IkB degrades, promoting NF-κB to enter the cell nucleus, initiating gene transcription and expression, promoting OC differentiation and maturation. RANKL binds to RANK, activating the NF-κB/IκB complex, leading to the degradation and release of IκB, and NF-κB translocates into the cell nucleus to promote OC differentiation and maturation [26]. Li et アル[27] pretreated experimental group RAW264.7 cells with Xanthohumol, followed by RANKL to induce OC differentiation. The control group was treated with RANKL alone. Detection revealed that IκB protein degradation was significantly reduced in the experimental group compared to the control group.

謝フアン[28]細胞を培養RAW264.7で「NF -κB」というレッテルを貼られましたを含んだ溶液の濃度にさらされた違いに忠実に従いxanthohumolとrankl solutions。細胞を溶解し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子解析を行った。その結果もRANKL発動NF・κB書き起こし活動xanthohumolながらRANKL-activated NF -κB concentration-dependent抑制展示の書写。所与の重要な役割を果たしたNF -κOC分化)のBの抑制を研究NF -κBにおいて特に重要な分化メカニズム。以上のような研究に基づくxanthohumolは—確かNF -κB写本や炎症を抑えることで受けとめられている劣化を抑えることでaとBκ。しかし、最適抑制服用量がxanthohumol NF -κBはまだ、明確に規定されておらず、だからはさらなる研究が必要とし、適切な线量のxanthohumolのを決定するNF -κB写本を抑制した。

1.2.2 Ca2±0 / NFATc1経路

t細胞の細胞質に存在する活性化t細胞1 (nfat1)の核因子は、破骨細胞の分化のための重要な転写因子であり、主に後期の破骨細胞の分化と成熟を誘導する。Ca²により規制を受けNFAT家は主に⁺-activated calcineurin。ranklによる刺激と活性化により、nfatのセリン結合部位が脱リン酸化され、nfatc1の核転座が促進され、遺伝子転写が完了し、破骨細胞の分化と成熟が促進される。マウスでnfat遺伝子をノックアウトしたところ、骨芽細胞はrankl刺激下でocc関連の分化を完了できなかった[29]。suhら[30]ranklでraw264.7細胞を培養し、その後、異なる濃度のxanthohumolで培養した。結果はそれを示した4μg / ml xanthohumolnfat1が有意に減少したことから、キサントフモールはnfat1の分化を抑制することでocの分化を抑制できることが分かりました。

他の研究も同じ結果を示しそのCa²⁺ぇ書写年代はNFAT維持で要因。Ca²が⁺ぇは抑えられ、NFATは朱筆終わらせないOC分化メカニズムも抑制される[31]。liら[27]bmm細胞を挿入したcalcium流量料理、追加xanthohumol実験グループにRANKL Ca²を誘導する⁺てはなりませんとにRANKLだけ追加し統制団。その結果、Ca²実験グループで⁺ぇしましたが著しく取締チームはに比べて大変低いしたという。NFATの役割OC差別化は、大変重要な価値であるCa²の役割⁺ぇ推進NFAT書き起こしが確認された。その結果から、xanthohumolによってOC分化を抑制するCa²弾圧⁺てはなりませんの予防および治療可能性を秘めてを骨粗しょう症(OP)です。

2・3位をMAPK経路

mapk経路は、細胞外シグナル制御キナーゼ(epk)、p38、jnkを含むocの分化を維持するための重要な経路である。ranklはmapk経路を活性化させ、epk、nfat1、およびc-fosを誘導してocの分化を刺激することができ、中でもepk 1/2は破骨細胞の分化、成熟、およびアポトーシスにおいて特に重要な役割を果たしている[32]。M-CSF結合c-Fmsし、チロシン被害者のリン酸化C-terminal c-Fms一帯で、高度に結合MEK2書き起こしのEPK1を活性化させ推進EPK1転地ている核に衝突さから開始downstream-related因素のリン酸化を完全なOC書写。

マウスでepk遺伝子をノックアウトすると、ocの分化、成熟、輸送が著しく制限されます[33]。suhら[30]ranklでraw264.7細胞を培養した後、さまざまな濃度のxanthohumolに曝露し、その後pcr検出を行った。その結果、epk1とc-fosの濃度が有意に抑制されました。以上の研究から、xanthohumolはmapk経路上のranklの作用を阻害し、それによって下流関連シグナルの活性化を減少させ、ocの分化と成熟を制限していると推測されました。しかし、現在行われている研究の範囲と深さは限られているため、今回の知見の精度を高めるためにはさらなる研究が必要である。

2展望

中国の高齢化が加速している#39の人口、予防と骨粗鬆症の治療法(op)大きな社会的課題となっています従来の医薬品は即効性が高い一方で、副作用が多くコストが高いことから、全体的な予防を重視し、副作用が少ない天然植物成分への関心が高まっています。セルラーxanthohumolに関する実験にかかわってが証明している大きな潜在力値は、予防や治療として诱株flavonoid成分xanthohumolに強力な消炎だ抗酸化作用、に送り経路を通じてほね新陈代谢障害を調整する複数のRUNX2などMAPK、、NF -κBしてtrabecular骨格欠陥と骨鉱物損失を減らしている。

Additionally, it can directly act on osteoblasts (OB) and osteoclasts (OC) to influence bone matrix resorption and formation, thereby comprehensively achieving bone protective effects. While exploring and reflecting on our achievements, we must also objectively acknowledge that there are still challenges in the drug development of xanthohumol for the prevention and treatment of OP, such as insufficiently clear specific targets for xanthohumol'の抗骨粗しょう症活性とその特定の分子機構に関する不完全な研究。さらなる詳細な研究が必要である。今後は、opの予防・治療に向けた研究を拡大し、臨床治療への応用を加速させ、opの根本的な病態生理メカニズムの理解に基づく臨床的に有効な予防・治療戦略を確立していきます。

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