ギンセノシドrh2とその誘導体は何ですか?

チョウセンニンジン(高麗人参c . a. meyer, araliaceae)は、中国の伝統的な貴重な薬草である。それは生命エネルギーを補充し、脾臓を引き締め、肺に恩恵を与え、体液を生成し、心を落ち着かせ、知性を向上させる効果があります。の高麗人参の主な有効成分は銀塩素であるアグリコンに応じて、プロトパナキサジオール(ppd)、プロトパナキサトリオール(ppt)およびオレアナン(oa)タイプに分けることができます。人参の頭、皮、葉、根、ひげのppd / ppt比は、それぞれ2.5、1.9、0.9、1.2、3.8であった[1]。

のppd型のギンセノシドの含有量pptタイプよりも高いです。例えば、ギンセノシドrb1、rb2、rc、rdは白参の主な成分であるが、ギンセノシドrh2は紅参の中で唯一の成分であり、白参にはほとんど含まれない。1983年、日本の北川勲は紅参からジンセノシドrh2をわずか0.001%の収率で単離した。現在、ギンセノシドrh2はキログラム単位で生産されている。浙江亜星有限公司が生産した「金星カプセル」はすでに健康用品として販売されている。ギンセノシドrh2は、抗腫瘍、免疫増強、抗アレルギー、抗炎症、低酸素耐性、肥満抑制などの幅広い薬理作用を有する。本稿では、ギンセノシドrh2に関する国内外の関連研究を概観する。

Ⅰ。ギンセノシドrh2とその誘導体の構造

ギンセノシドrh2とその誘導体の構造を図1と表1に示す。

Ⅱ。ギンセノシドrh2およびその誘導体の調製方法

工業的な準備はginsenosiderh2は常に研究の焦点であった国内外の学者によって、主に化学的および生物学的変換方法を使用してギンセノシドrh2の調製を達成することに焦点を当てた。ギンセノシドrh2を調製するための可能な経路を図2に示す。

1. ギンセノシドrh2の調製法

(1)酸加水分解法。

酸加水分解法は操作が簡単で、外部環境要因に影響されません。しかし、反応生成物は複雑で、大量の廃液が生成されます。天然のギンセノシドジオール型サポニン基c20位は主にs型である。ジオール型サポニンを加水分解する酸加水分解を使用する場合準備ginsenoside Rh2、c20位の糖基が最初に除去され、次にc20位の配位変化が起こり、r型が主な2つの異性体の混合が生じる。ギンセノシドrh2は、ギンセノシドrg3から酸分解によって変換される。最適な分解条件は、酢酸60%、1時間55°c、分解生成物中のギンセノシドrg3およびrh2の総含有量は106.7 mg・g-1、収率は71%である[8]。主な生成物は、ギンセノシドrg3および20(r) - rh2である[2]。

yu zhiboら[3]米人参の茎と葉のジール型サポニンを加水分解し、20(r)- rh2を調製するための最適な条件は、80°c、50% h2so4(エタノールの体積比5%)、4時間の分解であることを明らかにした高麗人参サポニンrh2エキス2009年の調製方法は次のとおりである。ステップ1、高麗人参のサポニン成分を含む薬効物質を水で抽出し、抽出物を高分子吸着樹脂の柱に通し、エタノールで溶出し、茎を集め、乾燥させて濃縮し、総サポニンを得る。ステップ2、ステップ1で得られた全サポニンを酸溶液に溶かして反応させます。反応が終わったら、phを中性に調整して沈殿物を集めます;ステップ3:沈殿物上で逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、アセトニトリル-水混合物で溶出し、ギンセノシドrh2に富む分画を収集し、濃縮して生成物を得る。

(2)アルカリ加水分解法。

アルカリの加水分解は操作が簡単で、製品は比較的簡単ですが、加水分解条件が厳しく、反応装置の要件が高く、大量の廃棄アルカリが容易に生成されます。アルカリを使用する場合ギンセノシドrh2を調製する加水分解法c20位の糖基は最初に除去され、c20位の構造変化は見られない。20(s)- rh2はアルカリ加水分解法で調製することができる。主な製品は、20(s)- rh2およびppd[2]です。20(s)- proto人参diol型サポニン8.0 gを30 mlの水に溶解し、20 mlの飽和naoh水溶液を加えた。混合物を熱湯浴中で6時間濾水し、冷却し、分離漏斗に移し、n-ブタノールで4回抽出した。n-ブタノール層が濃縮され、20(s) - rh2の変換率は9.64%であった[10]。李杨氏と[11]劣化条件が投入されたと判定される「20代準備(S) - Rh2は:葉総皂角ながらに大量のハッキングNaOHの割合をの1.6:1 (w / w)、グリセリン葉総皂角ながら質量比15.0:1 5代目)(/ w、約40分220℃、55.64%の換算率。

(3)微生物の形質転換法。

微生物の形質転換法が支配的であるギンセノシドrh2の工業調製そのような低コストと高い変換率などの多くの利点、のために。ギンセノシドrh2を微生物転換法で調製するためには、ギンセノシドジオール型サポニンは、まずギンセノシドf2またはギンセノシドrg3に変換され、次にギンセノシドrh2に変換されるのが一般的である。長白山(チャンベクサン)のチョウセンニンジンの土壌から単離されたmyrothecium verru- cariaは、ギンセノシドrg3をギンセノシドrh2とジオール型サポニンppdに変換することができる[12]。土壌から単離されたフザリウム(fusarium proliferatum ecu2042)は、ギンセノシドrg3を50°c、50 ml naac / hac (ph 5.0)で24時間、最大60%の変換率でギンセノシドrh2に変換することができる[13]。zang yunxiaら[14]は、まず高麗人参エキスを1 mol・l-1 hclで加水分解した後、伸長したコウジカビ発酵酸によって高麗人参エキスを加水分解し、一部のギンセノシドをギンセノシドrh2に変換した。

tong xinら[15]は、活性化乳酸菌delbrueckii subspを摂取した。菌媒体夫人に接种追加ginsenosides発酵37件°C ~ 39°C 240に248 h。発酵出汁を集め■サポニンglycosidase体と反応88℃时~ 92℃を240 ~ 360 h。反応解決策を集め、フィルタリングされ、ろ過液を溶出しあるエタノール勾配大和macroporous吸着树脂を使用。この流れを集めてギンセノシドrh2を得た。この特許取得済み製剤は高い変換率を有し、使用することができますギンセノシドrh2の大規模調製。呂国中らは2011年に、菌類の「シリンドロカルポンジジミウム」の使用と、その「シリンドロカルポンジジミウム」を使用して、「シリンドロカルポンジジミウム」を高麗人参病原性菌「シリンドロカルポンジジミウム」の調製に使用し、「シリンドロカルポンジジミウム」は、「シリンドロカルポンジジミウム」を使用して、「シリンドロカルポンジジミウム」をギンセノシドrb1とrdをギンセノシドrh2に変換する能力を持っている。ギンセノシドrb1またはrdを含むpda培地に接種し、25°cで5 - 7日間培養する。あるいは、液体発酵培地に株を接種し、28°cで5-7日間培養する微生物発酵変換法を用いることもできる。酵素溶液を収集し、ギンセノシドrb1またはrdと混合し、混合物を40°cで24時間反応させる。発酵生成物rh2の純度は85%以上です。

(4)酵素変換法。

ギンセノシドrh2は標的にされた方法で調製される酵素を用いて、ギンセノシドの特定のグリコシド結合に選択的に作用する。Ginsenosideα-arabinopyranosidaseから抽出された新鮮な高麗人参の根から免疫が変換Ginsenoside Rg3にGinsenoside Rh2。反応条件は基板濃度10 mg・ml-1、ph 5.0、55°cで24時間反応、変換率60%[17]。新しいβ-glycosidaseから清めFusarium proliferatum ECU204 ginsenosideに変換にRg3 ginsenoside Rh2[18]。song zhaohuiらは2009年に特許を出願した。1種の高麗人参サポニンrh2抽出物と、水で高麗人参サポニンを含有し、抽出物を定着させ、上清を集め、乾燥させるために濃縮し、総サポニンを得るための調製法-薬用エキスを抽出する;総saponins溶けるの緩衝溶液のpH約5になって、追加β-glucosidase反応し、沈殿のためだ沈殿物をエタノールに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、ギンセノシドrh2に富む分画を集め濃縮する。本研究室では、ギンセノシドジオールを基質とする工業的酵素変換を用いたギンセノシドrh2の調製においても重要な進歩を遂げている。

(5)化学合成法。

ギンセノシドrh2も合成できる合成化学的に処理をした辉雍正ら。[20]初の与野党選択的にprotopanaxadiol守る取得mono-substituted protopanaxadiol、それから受けmono-substituted protopanaxadiol glycosidationな症状が現れ尻の下にブドウ糖ドナーがあっルイスの煤油炉酸を得んとさんの保護グループし20 (S)別れた後、-Rh2浄化できるという。この方法は、マイルドな反応条件、低コスト、反応生成物の高い立体選択性、高収率、高純度を有する。本発明は、産業用大規模生産に適しています。

Ⅲ。ギンセノシドrh2誘導体の調製方法

構造改装を経てギンセノシドrh2は水溶性を向上させるプロドラッグとして使用して体内に入り、体内の薬物の代謝過程を遅らせ、抗がん活性を高めることができます。liu jihuaらは、20(s)- rh2とboc-グリシンを合成して5種類の単量体化合物を得た。20(s) - rh2は、boc-alanine、boc-arginine (tos)、boc-lysine (z)、boc-serine、およびacetylprolineと反応し、それぞれモノマー化合物が得られた。アセチルフェニルアラニンと合成すると、2つのモノマー化合物が得られた。wang luら[6]は、クロロスルホン酸-ピリジン法を、硫酸化によるギンセノシドrb1の修飾に関する研究と組み合わせて用いた。rh2分子の異なる- oh位置のhは- so3naに置換され、1対の異性体が得られた。一方の異性体はc12 - oh位置のhが置換されており、もう一方の異性体はglc - c6位置の- oh位置のhが置換されている。それぞれs-rh2-1とs-rh2-2と略される。weiら[7]ギンセノシドrh2をクロロホルムに溶かし、クロロギ酸オクテルとet3nをゆっくりと加え、室温で15分間反応させてd-rh2エステルを得た。

Ⅳ。ギンセノシドrh2とその誘導体の薬理学的活性

ギンセノシドrh2には2つの構成があるginsenoside rh2の誘導体は硫酸、アミノ酸誘導体、エステルなどを含む。ギンセノシドrh2とその誘導体は構造が異なり、薬理活性も大きく異なる。

1. 薬理活性20(s)ギンセノシドrh2

多くの文献研究がそれを示していますギンセノシドジオール20(s)- rg3また、アグリコン20(s)- ppdは、腫瘍細胞の増殖を強力に抑制します。20(s)- rh2は、前の二つに比べて、神経膠腫細胞a172とt98g、乳がん細胞mcf7とmda-mb-468、肺がん細胞h838などの阻害に強い活性を持っている。前立腺がん細胞lncapとpc3、膵臓がん細胞hpacとpanc-1、肺がん細胞a549とh358などを阻害する一方で、その活性は20(s)- ppdより弱い[21]。

20 (s)- rh2はcaco-2およびht-29細胞の成長を阻害する。20 (S) -Rh2会场内の48時間HT-29やCaco-2細胞する行为抑制濃度(IC50)が19.68との混血26.79μg・mL-1。作用機序は、20 (s) - rh2は、g0 / g1期およびg2 / m期におけるht-29細胞の割合を有意に減少させ、s期細胞の割合を増加させることである[22]。

2.20(r)ギンセノシドrh2薬理活性

20 (R) -Rh2 乳頭腫と黒色腫の抑制に重要な役割を果たしています。tao lihuaらは、20(r)- rh2がマウス皮膚乳頭腫、b16黒色腫およびb16-bl6黒色腫の転移に対する有意な阻害効果を有することを明らかにした。悪性腫瘍の転移を抑制するメカニズムは、がん細胞の侵襲性を低下させる能力と関連している可能性があります。がん細胞が形成された後、骨に優先的に転移し、骨にあるサイトカインを利用して破骨細胞を刺激し、がん細胞の増殖を促進するという研究もあります。[25] liuらは、破骨細胞raw264に対する20(s)- rh2および20(r)- rh2のでvitro阻害効果を研究し、20(r)- rh2のみが破骨形成を阻害する活性を有することを見いだし、間接的に20(r)- rh2が腫瘍細胞を阻害する効果を有することを示した。

Ⅴ。20 (s)/20 (r)ギンセノシドrh2の薬理学的活性の比較

研究はそれを示しているギンセノシドrh2の抗腫瘍活性その形状と密接に関係しています20(r)- rh2および20(s)- rh2の同用量は、ヒト肺腺がん細胞a549に対して使用された。その結果、20(r)- rh2と20(s)- rh2はともにa549細胞のアポトーシスを促進し、a549細胞の増殖を用量依存的に阻害した。阻害率はそれぞれ28.5%と33.6%、ic50はそれぞれ33.4と28.5 mg・l-1であった。tip 20(r)- rh2と比較して、20(s)- rh2はa549細胞の阻害活性が強い[26]。前立腺がん細胞の増殖抑制(lncap、pc3、du145)に関する研究では、ic50が20(s)- rh2が最も低く、20(r / s)- rh2が2番目に低く、20(r)- rh2がic50が最も高かった。tungらは、ギンセノシドrh2によるヒト白血病hl-60細胞の阻害を研究したところ、20 (s) - rh2の方が20 (r) - rh2よりも活性が高いことを発見した[27]。ginsenoside rh2の研究で&#a-2780、hct-8、smmc-7721、pc-3mの細胞株を39;s阻害した結果、20(s)- rh2のic50は20(r)- rh2の約2倍小さいことが示された[28]。これらの結果は、ギンセノシドrh2の20位構造がその抗がん活性と密接に関連しており、20(s)- rh2が20(r)- rh2よりも強力であることを示している。

Ⅵ。ギンセノシドrh2誘導体の薬理活性

derivatized後ギンセノシドrh2は水溶性を大幅に向上させることができる免疫刺激と抗腫瘍活性を持っていますzhu weiらは[29]、rh2がs-rh2-1およびs-rh2-2を硫酸化することで、用量がrh2よりも低い場合にconaによるマウス脾臓リンパ球の増殖を有意に抑制できることを明らかにし、rh2誘導体が免疫活性を増強していることを示唆している。【7】が魏らかRh2esterified D-Rh2と著しく低下肝毒性セルラインがQSG-7701体外Rh2よりが共通肝がんのH22著明強く抑制効果を強固な腫瘍でvivoいかに密接かを二に匹敵する、示唆Rh2 esterified D-Rh2なよりもガックリanti-tumor候補化合物Rh2。

Ⅶ。ギンセノシドrh2の薬物動態研究

guら[30]はそれを発見したギンセノシドrh2の生物学的利用能ラットおよびビーグルドッグでは、経口投与後にそれぞれ5%と16%であり、ギンセノシドrh2の生物学的利用能が異なることを示した。xie haitangら[31]は、ギンセノシドrh2を経口投与した後の雄犬および雌犬におけるギンセノシドrh2の生物学的利用能は、それぞれ17.6%および24.8%であり、ギンセノシドrh2の生物学的利用能にも男女間で差があることを示している。guらは、ラットにサポニンrh2を投与して組織分布を調べたところ、サポニンrh2は主に肝臓と胃腸組織に分布していた。guら[32]は、ラットの異なる腸セグメントにおける20(r)- rh2の吸収速度を研究し、20(r)- rh2のjejunumでの吸収が最も高く、十二指腸での吸収速度が最も速いことを発見した。

他に似てギンセノシドrh2容易に対応するアグリコーンを生成するために経口投与後の腸内細菌叢によって代謝されます。その結果、高麗人参サポニンrh2をラットに投与したところ、糞中から高麗人参サポニンrh2の3つの代謝物、脱糖体であるm1、酸化体であるm2、m3が検出され、糞中にも少量の高麗人参サポニンrh2が検出された。注:腸内細菌叢の作用により、ギンセノシドrh2は脱グリコシル化および酸化反応を起こす可能性がある[33]。

研究によると、20(s)- rh2は、ジゴキシンおよびフェキソフェナジンと組み合わせると、ジゴキシンおよびフェキソフェナジンの経口薬物動態を有意に変化させることができます[34]。ラットに20(s)- rh2を投与し、その2時間後にp糖タンパク質(p-gp)基質であるジゴキシンとフェキソフェナジンを別々に投与した。その結果、ジゴキシンのauc(薬物時間曲線の下の面積)は1.66倍、cマックスは1.51倍、フェロジピンのaucは2.62倍、cマックスは3.46倍増加した。孤立した実験では、20(s)- rh2は濃度依存的にジゴキシンa→bの輸送を増加させ、b→aの輸送を減少させ、ジゴキシンの排出比を6.7から1.3に減少させることが示された。阻害効果は古典的なp-gp阻害剤ベラパミルと同等である。さらに、20 (s) - rh2はcaco-2細胞によるrhodamine 123の取り込みを濃度依存的に増加させる。20 (s) - rh2は有効な非競合的p-gp阻害剤であることが示唆されている。

Ⅷ。展望

Ginsenoside Rh2その誘導体は薬理活性がよく、国内外の学者たちの注目を集めている。低コスト、高収率など多くの利点があり、ギンセノシドrh2の調製において重要な役割を果たしています。これらの研究に基づいて、ギンセノシドrh2の調製を目的とした様々なグリコシダーゼを有する遺伝子組付け細菌を構築することは、今後の研究の方向性の一つである。同時に、化学的および生物学的変換法を組み合わせてギンセノシドrh2およびその誘導体を調製し、それらの構造活性相関を詳細に研究することは、革新的な医薬品研究に使用するための創薬リードを発見する上で大きな意義があります。

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