ivy leaf extract hederageninとは何ですか?

ツタ葉エキスヘデラゲニンとも呼ばれる(β3、α= 4、)雫姉、23-dihydroxy-12-en-28-oic酸配合で分子C30H48O4は、pentacyclic triterpenoid複合語ですcynanchum、clematis、pulsatilla、lonicera、schisandra chinensisなどの様々な薬用植物に広く分布しています。ヘデラゲニンは、アイビーサポニンの可溶性、生物学的利用能、経口投与効果が低いため、薬理活性の研究は現在比較的限られており、臨床応用も制限されている。

To address this, domestic and international researchers have structurally modified Hederagenin, synthesizing a number of derivatives with improved water solubility and bioavailability. The structural modifications primarily occur at positions C-28, C-3, and C-23. Current studies on drug activity indicate that ivy leaf extract and ivy saponins exhibit pharmacological effects and biological activities such as antitumor, antidepressant, antibacterial, anti-inflammatory, and antidiabetic properties. This study systematically reviews and analyzes the resource distribution, structural modification, and pharmacological effects of Hederagenin, laying the foundation for further improving its bioavailability and pharmacological activity, and providing scientific basis for the preparation of new Hederagenin-related derivatives and their pharmacological activity studies.

1リソース分布

ヘデラゲニンは様々な場所に広く分布している plants belonging to the families of Apiaceae, Caprifoliaceae, Ranunculaceae, Araliaceae, and Scrophulariaceae, with relatively abundant resources. See Table 1.

2 Hederagenin派生商品

Hederagenin, extracted from ivy leaves, belongs to the pentacyclic triterpenoid compounds. The hydroxyl group at the C-3 position, the double bonds at the C-12 and C-13 positions, the hydroxyl group at the C-23 position, and the carboxyl group at the C-28 position can undergo corresponding transformation reactions, enabling the preparation of numerous new Hederagenin derivatives.

2.1ヘデラゲニンc-28誘導体

文学においてK CO₂₃使われは、触媒として、Hederagenin受けた違ったbromoalkanes(40)図1に示すように。c-28位のカルボキシル基の構造修飾の後、23のアルキルエステルが合成され、収率は35%から90%である。sun lu[41]は15ミリモルを使用しました原料としてヘデラゲニン37.50 molの無水炭酸カリウムと50 mlの乾燥n, n-ジメチルホルムアミド(dmf)を30 mmolのヨードメタンと反応させ、c-28位のカルボキシル基を変化させ、ヘデラゲニン-28-メチルエステルを合成する。hong kaiwenら[42]は、ヘデラゲニンとヨードメタンを反応させて、c-28位のカルボキシル基を修飾することにより、ヘデラゲニン-28-メチルエステルを合成した。 

文献[40]では、ヘデラゲニンを原料として、o-ベンゾトリアジン- n、n、n &の条件下で使用しています#39でN'-テトラメチル尿素テトラフルオロボレートテトラブチル(tbtu)結合触媒として、アミン化合物と反応し、c-28位のカルボキシル基を構造的に修飾し、ヘデラゲニンの6つのアミド誘導体を合成した。wang guohuaら[43-44]は、0.4 molのヘデラゲニンを原料として、0.6 mmolのn-ヒドロキシスクシンイミド(nhs)、10 mlのテトラヒドロフラン(thf)を加えて撹拌した後、1.2 mmolのn、n &を加えた#39;-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 1.2 mmol, allowing NHS to react with the carboxyl group at the C-28 position, yielding a white powdery compound 1. Compound 1 is unstable and prone to degradation; immediately add compound 1 slowly to 1.44 mmol of 3-dimethylaminopropylamine, followed by slowly adding 3 mmol of triethylamine. The 3-dimethylaminopropylamine further modifies the C-28 position, synthesizing compound 2, i.e., N-(3-dimethylaminopropyl)-ivy saponin-17-carboxamide, as shown in Figure 2.

himo et al. [45] used素材はアイビーサポニンと反応propargylさまざまな条件臭化propargylamine屈服して、TBTUを含むN N-diisopropylamine、THF、K₂有限₃DMF。そして、製品は受けた端末alkynes及びbenzylamine azides 1を介して3-dipolar cycloaddition硫酸銅の存在で反響pentahydrateとナトリウムascorbate、1を用いた3-dipolar cycloaddition反応端末アセチレンとベンジル間31 C-28-modified 1アジ准备をしておくから、2 3-triazole派生商品は、図3に示すように。

wu yaominら[46]解散ヘデラゲニン10ミリモル80 ml 95%エタノールに、12 mmolの水酸化ナトリウムを70 mlエタノールに溶かし、室温で撹拌する。エタノール解決策水酸化ナトリウムhederageninエタノールの解決策加え、15分後、混合物は暖房がついて20分60°Cでしていたけど、下减圧溶媒が行われ、水で製品を洗うのは、2回、recrystallizedを知るための95%エタノールアイビー■サポニンaglycone-28-carboxylateナトリウム塩役割があります。

2.2ヘデラゲニンc-3およびc-23位誘導体

Sun Lu [41] used the hederagenin-derived ivy saponin-28-methyl ester (6.21 g) as raw material and dissolved it in 100 mL of THF with 1.25 mmol of 4-dimethylaminopyridine (DMAP). stirred at room temperature for 30 min, and slowly added 3 mL of acetic anhydride. The acetic anhydride reacted with the hydroxyl groups at the C-3 and C-23 positions, yielding the hederagenin derivative 7. Similarly, dissolve 0.21 mmol of derivative 3 in anhydrous DCM, stir under ice bath conditions for 10 minutes, add 1 mL of benzylbromide (BnBr) and 69 mg of 60% NaH, and react. BnBr reacts with the hydroxyl group at the C-23 position, yielding hederagenin derivative 9.

7の誘導体0.10 mmolを2 mlのpy、1 mlのacゾイド、10 mgのジメチルアミノピリジンと反応させる。c-3位のヒドロキシル基がacと反応してivy saponin誘導体8を生成する。0.09 mmolの9誘導体を2 mlのpy、1 mlのacゾイド、12 mgのdmapと反応させる。図4に示すように、c-3位のヒドロキシ基がacと反応してヘデラゲニン誘導体10を生成する。

Ma Renqiang et al. [47] dissolved succinic anhydride (Succinicanhydride) 28 mmol in toluene (C7H8) 1000 mL and triethylamine (Et3N) 300 mL, stirred and heated, added 4.65 mmol of hederagenin 4 when reflux occurred, and refluxed for 8 h. The succinic anhydride modified the hydroxyl groups at the C-3 and C-23 positions, yielding hederagenin-3,23-disuccinate. Next, 10 g of this derivative was dissolved in 100 mL of anhydrous ethanol, and a 3% sodium hydroxide solution was added at approximately 10°C. The sodium hydroxide solution further modifies the C-3 and C-23 positions of the derivative, yielding the disodium salt of Hederagenin-3,23-dihydrogen succinate, as shown in Figure 5. 

2.3ヘデラゲニンc-12およびc-13位誘導体

Sun Lu [41] conducted structural modification studies on the C-12 and C-13 positions, dissolving 10.5 mmol of derivative 11 and 21 mmol of 3-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) in 50 mL of chloroform (CHCl3), respectively. The two solutions were placed in a round-bottom flask, protected from light, and stored for 2 days. m-CPBA) 21 mmol were dissolved in 50 mL of trichloromethane (CHCl₃), placed in a round-bottom flask, and stored in the dark for 2 days. The mixture was then washed with 5% FeSO₄ solution, Na₂CO₃ solution, HCl solution, and water, dried, and distilled under reduced pressure to the hederagenin derivative 12 was obtained. Dissolve 7 mmol of derivative 12 in 50 mL of hot ethanol, add 35 mmol of hydroxylamine hydrochloride (NH₂OH·HCl) and 56 mmol of anhydrous CH₃COONa, and reflux for 3 hours. After cooling, adjust the solution to acidity with dilute hydrochloric acid and filter to obtain the ivy saponin aglycone derivative 13. Dissolve 5 mmol of derivative 13 in 50 mL of dry pyridine, slowly add POCl₃ solution under ice bath conditions, cool the solution, adjust to acidity with dilute hydrochloric acid, and filter to obtain hederagenin derivative 14. Dissolve 2 mmol of derivative 14 in 50 mL of dry benzene (C₆H₆), add 2 mmol of Lavesson&#図6に示すように、39;s試薬、およびヘデラゲニンサポゲニン誘導体を得るために加熱下で逆流15。

2.4 c-3位、c-23位、c-28位のヘデラゲニン誘導体

Kim et al. [48] under dry pyridine conditions, benzyl chloride (BzCl) was used to benzylify the hydroxyl group at the C-23 position, and tert-butyl diphenyl chlorosilane (TBDPSCl) was used to modify the carboxyl group at the C-28 position under DMF conditions, obtaining the doubly protected ivy saponinアグリコン誘導体16 80%の総収率。1,8-ジアザビサイクリン[5.4.0]undec-7-ene (dbu)条件下で、三糖を無水物フタルで処理した後、- 78°cで2,6-ジブチル-4-メチルピリジン(dtbmp)とトリフルオロメタンスルフェン無水物(tf soido)を活性化剤として処理し、保護された誘導体16を添加した。c-3位のヒドロキシル基を構造的に修飾することにより、誘導体17が得られ、収率は70%であった。tert-ブチルジフェニルシリル(tbdps)誘導体17の保護基をフッ化テトラブチルアンモニウム(tbaf)を用いて除去し、続いてベンゾイル基をthf中のtert-ブチル酸カリウム(kot-bu)で保護解除するワンポット反応を行った。次に、デリバティブ17のc-3、c-23、c-28の位置に構造改変を行い、図7に示すように、84%の利回りでデリバティブ18を得た。

tongらは、dry pyridine条件下でacゾイドをアセチル化して誘導体19を合成し、その後dcmと[coclゾイド](クロロベンゼン)と反応させ、次にメチル3-(1-piperazinyl)プロパナート二塩酸とアミノ化して誘導体20を得たと報告している。誘導体21は、20をメタノール/ thf /水溶液中で加水分解することにより得られる。 

He Yufang et al. [50] reacted hederagenin with Ac₂O in dry pyridine at 80°C under stirring conditions. Ac₂O modified the C-3 position of the ivy saponin aglycone, C-23 positions of the ivy saponin aglycone, yielding the ivy saponin aglycone derivative [(3β, 4a)-3,23-diacetyl-quercetin-12-ene-28-acid]; This was then reacted with (COCl₂)₂ in dichloromethane under ice bath conditions for 1 h, followed by addition of dichloromethane and vacuum recovery. After dissolving the dichloromethane, the pH was adjusted to 9–10 with Et₃N, and ethanolamine (NH₂CH₂CH₂OH) was added for reaction. The ethanolamine modifies the C-28 position, yielding the hederagenin derivative {2-[(3β,4a)-3,23-diacetyl-olean-12-en-28-yl]aminoethanol}, as shown in Figure 8.

3薬理的効果

Hederagenin is widely distributed in various薬草しかし、その内容は比較的低いです。ヘデラゲニンは、抗腫瘍、抗うつ、抗菌、抗炎症、抗糖尿病活性を含む複数の薬理作用を有することが研究によって示されている。

3.1 Antitumor活動

Xu Fuchun [51] found that the extract of ivy leaves, ivy saponin, exhibited strong cytotoxicity against human liver cancer HepG2 cells, human gastric adenocarcinoma SGC-7901 cells, and human promyelocytic leukemia HL-60 cells; against HL-60 cells, exhibiting low-concentration inhibition and high-concentration lethality, with a certain concentration- and time-dependent relationship. Further studies using Hoechst 33258 fluorescence staining and DNA ladder electrophoresis indicated that hederagenin can induce apoptosis and death in HL-60 cells.

Liu Baoxinzi et al. [52-53] found that hederagenin significantly inhibited the proliferation, adhesion, invasion, and migration of human colon cancer cells (LoVo) and gastric cancer cells (MGC-803) as the concentration of ivy saponin increased and the duration of exposure to the cells increased. Yin Shuyuan et al. [54] found that as drug concentrations increased, the inhibitory effects of Hederagenin, fluorouracil, oxaliplatin, and their combination on HT-29 cell growth also increased, with enhanced synergistic effects at high concentrations; low concentrations of Hederagenin combined with fluorouracil and oxaliplatin exhibited a good synergistic effect on HT-29 cells; the clonogenic inhibition rate of the combined treatment group was significantly higher than that of the single-drug group.

Chen Yan et al. [55-56] found that taxus saponin significantly inhibited TGB-β1-induced proliferation of SW480 cells, as well as the epithelial-mesenchymal transition and invasive migration capabilities of SW480 cells. Li Xinxun et al. [57] found that ivy saponin significantly inhibited the growth of MCF-7 breast cancer tumors in nude mice and A549 lung cancer tumors in nude mice, exhibiting a certain degree of concentration dependence. Zhao Zhenxia et al. [58] found that hederagenin significantly inhibited the proliferation, migration, and invasion of prostate cancer cells, exhibiting a certain degree of time and dose dependency.

Yang Xiaolin [59] found that hederagenin significantly inhibited the growth of breast cancer cells (MCF-7), lung cancer cells (A549), liver cancer cells (Hep3B), stomach cancer cells (MGC-803), colon cancer cells (LoVo), ovarian cancer cells (HO-8910PM), endometrial cancer cells (HEC-1), leukemia cells K562, and esophageal squamous cell carcinoma cells Eca-109. Jiang Yiheng [60] found that Hederagenin exhibits significant inhibitory effects on human liver cancer cells SMMC-7721, Bel-7402, human ovarian cancer cells HO8910, human prostate cancer cells PC-3M, human lung adenocarcinoma cells A549, human colon cancer cells HCT-8, human esophageal cancer cells CaEs-17, human brain glioma cells U251, human gastric cancer cells BGC-823, and human gastric adenocarcinoma cells SGC-7901, with IC50 values all <0.01 g·L^(−1).

3.2抗うつ剤効果

Zhou Dan [61] found that the main component of ivy leaf extract(FAEさん)はhederagenin。fae (25, 50, 100 mg・kg^(−1))を行動絶望と慢性予測不可能な軽度ストレス(cums)に誘発されたうつ病のマウスに投与したところ、faeが両タイプのうつ病行動を有意に改善した。zhouら[62]は、hpa軸関連ホルモンを測定した実験で、cam刺激ラットにおいてfaeが血漿副腎皮質刺激ホルモン(acth)および血清コルチゾール(cort)値を有意に低下させ、faeが抑うつラットのhpa軸機能を正常レベルに回復させることを示していることを明らかにした。梁Baofangら[63]見つかったのはcorticosterone-induced PC12細胞損傷モデル4.23%の後に国政Hederagenin濃度μmol / Lと8.46μmol / L,セル生存率は24.60%増と32.74%、されている。このことは、ヘデラゲニンがコルチコステロンによる細胞傷害に対して有意な阻害効果を有することを示している。

3.3抗菌及び抗炎症作用

ndjateuらは[64]、barteria fistulosaから単離されたヘデラゲニンが、enterococcus faecalisおよびstaphylococcus aureusに対して、最小阻害濃度(mic) 31 mg・l ^(−1)の強い阻害作用を示すことを見出した。崔ら。[65]镇痛消炎効果を確認hederagenin蓮葉商いの茎から孤立マウスホットプレートとtail-flicking実験によるquinataを経て、孤立しているhederagenin幹したことも確認され、蓮葉商いquinata、Lardizabalaceae家の植物镇痛消炎効果を呈する。majester-savorninらは、ツタ(aralia elata)の葉から単離されたヘデラゲニンが、リーシュマニア幼虫や熱帯リーシュマニア原虫に対して殺菌活性を示すことを見いだした[66]タラノキ属saponins活発な活動を示します

3.4 Antidiabetic効果

zhang xiantao[67]がそれを発見した diosgenin with a hederagenin content of over 70% exhibited significant inhibitory activity against α-glucosidase. Zhao Quancheng et al. [68] found that hederagenin can reduce blood glucose and glucagon levels in normal mice, promote insulin secretion, and increase liver glycogen and muscle glycogen levels.

3.5効果がある点

Wu et al. [69] confirmed that hederagenin improves motor dysfunction in a PD mouse model and exhibits neuroprotective effects. Additionally, hederagenin is regarded as a new autophagy enhancer. Choi et al. [70] found that Hederagenin exhibits significant inhibitory effects on pain in rheumatoid arthritis. Zhao Quancheng et al. [71] found that Hederagenin has preventive effects on hyperlipidemia in experimental rats and mice, and significantly improves the hemorheological characteristics of blood in experimental rats with hyperlipidemia.

4討論

Hederagenin is abundant in nature and widely distributed in various plants such as the Apiaceae, Caprifoliaceae, Ranunculaceae, Araliaceae, and Patriniaceae families, offering good development potential. The pharmacological effects of ivy saponins are currently primarily focused on antitumor, antidepressant, antibacterial, and anti-inflammatory activities; however, systematic studies on their mechanisms of action are lacking. Hederagenin also has issues such as poor solubility, low bioavailability, and poor oral efficacy [43]. Therefore, structural modification of hederagenin is particularly important. Currently, structural modifications at the C-3, C-23, and C-28 positions of hederagenin are relatively common, while modifications at the C-12, C-13 positions are relatively rare. Related studies have shown that after carboxymethylation or acylation at the C-28 position, the lipophilicity of Hederagenin can be significantly improved, facilitating further structural modifications of the hydroxyl and sugar groups [72]. Further research should be conducted on the structural modifications of hederagenin to enhance its bioavailability and multifaceted pharmacological activities, and to elucidate its underlying mechanisms. With the continued development of hederagenin derivatives and advancements in pharmaceutical technology, hederagenin is expected to unlock its significant potential for clinical applications.

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