dマンノースと糖尿病の臨床応用研究

マンノース(mannose)は、タンパク質のグリコシル化に関与する単糖で、分子式はc6h12o6である。しかし、マンニトールは比較的効率の悪い細胞エネルギー源であり、主に糖タンパク質の合成と免疫調節に関与している。炭水化物代謝中、マンニトールはヘキソキナーゼ(hk)によってリン酸化され、マンニトール-6-リン酸(m-6-p)を形成する。マンノースはグルコースと同じトランスポーターを共有しており、体内でグルコースと相互変換することができる[1]。マンノース受容体(mr)はマクロファージや樹状細胞を含む多くの細胞に存在する。mrはこれらの細胞に抗原を取り込ませて提示させることができる[2]。近年、細胞内の代謝経路とマンノースの生物学的効果に関する研究の継続的な深化に伴い、マンノース経路療法が様々な疾患に対して顕著な治療効果を有することが発見されている。本研究では、腫瘍、抗菌、肥満、免疫調節におけるマンノースの最近の研究成果と主要な発見をレビューし、マンノースを標的とした治療法の機会と課題を分析し、臨床治療への新たな知見と機会を提供することを目的とする。

1マンノースの抗腫瘍効果

1.1腫瘍の代謝特性

腫瘍細胞の糖代謝は正常細胞のそれとは著しく異なる。酸素が豊富な条件下でも、腫瘍細胞の解糖率は正常細胞よりもはるかに高く、異常な糖代謝は腫瘍発生の引き金と考えられます。正常細胞ではエネルギーの約90%がミトコンドリアの酸化的リン酸化によって供給され、腫瘍細胞ではアデノシン三リン酸(atp)の約50%が解糖系によって供給される。酸素十分な条件下でのこの解糖過程は好気性解糖系と呼ばれます[3]。しかし、この現象の背後にあるメカニズムは明らかになっていません。一般的な見解では、ある種の解糖酵素の活性またはサブタイプの変異が腫瘍の異常なエネルギー代謝における重要な要因であることが示唆されている[4]。

高いグルコース取り込み、高い乳酸産生、好気性解糖系[5]などの腫瘍の特徴を考えると、グルコース代謝を標的とすることは腫瘍治療においてホットスポットとなっている。多くの研究[6 -8]では、グルコーストランスポーター1 (glut1)特異的低分子阻害剤が設計され、グルコース取り込みを減少させ、それによって腫瘍の成長を阻害している。gonzalez psら[9]は、マンノースがグルコース代謝を妨害し、腫瘍細胞によるグルコース取り込みを減少させ、腫瘍細胞の成長を阻害し、化学療法に対する感受性を有意に高めることを明らかにした。本研究では、5種類の高濃度ヘキソース(グルコース、マンノース、フォカス、ガラクトース、フルクトース)を用いて腫瘍細胞を個別に培養しました。その結果、25 mmol/ lのマンノースが腫瘍細胞の増殖を有意に抑制することが示された。マニトール20%が加えられたというtumor-bearingの天に饮用水であるネズミ200μLを20%マニトールな解決を執った口頭で3度もネズミを週刊誌の成長、肿疡细胞の増殖が著しく抑制したという。シスプラチンまたはドキソルビシンと併用すると、マンニトールは化学療法の有効性を有意に高め、マウスの生存期間を延長する。したがって、マンニトール療法は、がん治療に対するシンプルで安全な新しいアプローチです。

1.2   作用機構

1.2.1   グルコース代謝との干渉

マンノースはグルコースのc-2位の異性体であり、どちらも同じグルコーストランスポーターによって細胞内に輸送される。そのため、いくつかの研究[9]では、マンノースがグルコースの取り込みを阻害する可能性が示唆された。しかし、液体クロマトグラフィー質量分析と同位体標識の結果、グルコース摂取量は減少せず、乳酸摂取量は有意に減少した。研究[10]によると、マンノースはヘキソキナーゼによってリン酸化されてm-6-pになり、マンノース誘導のm-6-pはグルコース誘導のグルコース-6-リン酸(g-6-p)よりも豊富である。m-6-p、g-6-p、フルクトース-6-リン酸(f-6-p)はヘキソスリン酸と総称され、代謝に関与する。いずれかのヘキソーリン酸の増加は必然的に他のヘキソーリン酸の代謝に影響を与える。m-6-pの蓄積は、ヘキソキナーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ(pgi)、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(g-6-pd)などのグルコース代謝関連酵素を阻害し、解糖系、トリカルボン酸回路、ペントースリン酸経路、多糖合成に影響を与える。dalle vedove eらは、マンノースおよびマンノース-6-リン酸に対する標的薬物送達システムを設計した。このシステムは、高いエンドサイトシス効率および低い変異原性を示し、従来の化学療法または遺伝子療法と併用してがん細胞を直接治療することを可能にする。

1.2.2化学療法の有効性を高める

wojtkowiak j wら[12]は、マンノースが乳酸産生レベルを有意に低下させ、腫瘍細胞外phを増加させ、薬剤耐性を弱め、化学療法の有効性を高めることを明らかにした。さらに重要なことに、マンニトールは化学療法薬と併用すると、カスパーゼ3の重要な基質であるポリ(adp-ribose)ポリメラーゼ(parp)の濃度を上昇させ、アポトーシスを誘導する[13]。現在、この特性を利用して、メトトレキサート(mtx)とマンニトール(man)を1つの分子に結合させ、mtx-man共役を形成する研究[14]が行われている。この分子は、化学療法薬と直接結合して非刺激性のキャリアフリーナノ粒子(mtx-man nps)を形成することができ、腫瘍化学療法の新しい代替療法として期待されている。mrはマクロファージや樹状細胞に抗原を取り込ませて提示させることができる。

ある研究[15]では、胃がん患者におけるmr発現と臨床的病理学的特徴との関係が分析され、高いmr発現が腫瘍の大きさ、tnm病期分類、およびuicc病期分類と密接に関連していることが判明した(p <高発現は癌患者の予後不良を示す。いくつかの研究[16 - 18]では、マクロファージや樹状細胞の免疫応答を標的化して活性化させるためにマンノースを用いたナノドラグを改変することによって、標的を絞った薬物送達システムを開発するためにmrを利用している。この方法は、がん治療における腫瘍細胞の選択性の欠如や正常組織に対する細胞毒性などの問題を克服し、特定の細胞集団への標的送達を可能にするため、従来の薬剤の薬物動態および薬物動態特性を向上させることができます。

1.3臨床応用の見通し

現在の研究で、マンノースは膵臓がん[19]、皮膚がん[20]、肺がん[21]、大腸がん[21]、胃がんの治療に有効であることが示されている。しかし、マンノースの研究'sの抗腫瘍効果は、動物実験の段階に残っており、さらなる研究は、マンノースの分析を含む、臨床試験の前に実験室で必要とされています&#他の種類のがんを有するマウスにおける39;sの効果。患者にとって、マンニトールを腫瘍の治療に直接使用することはほとんどない。既存の治療法の補助剤として使用される可能性が高く、マンニトールの有効用量はさらに解明されなければならない。

2 マンニトールの抗菌作用

2.1   アプリケーション範囲

現在の主な研究の焦点は、尿路感染症(utis)に対するマンノースの予防効果にあります。ほとんどのutiは、尿路病原性大腸菌(upec)によって引き起こされ、尿上皮細胞に定着してutiを生じる[22]。utiに対する抗生物質治療は有効であるが、患者の30 ~ 50%はutiを再発する。

2.2   作用機構

spaulding c nらは[23]、upecはi型fimbriaeアドヘシンfimhタンパク質を介して膀胱上皮細胞表面のマンノースに結合し、尿で洗い流しにくいことを発見した。その結果、マンノースを修飾してマンノース配糖体(m4284)を得た。この配糖体は、fimhタンパク質に対する親和性がマンノースの10万倍高いが、膀胱表面に付着せず、尿とともに体外に排出できる。russo eら[24]40人の閉経後女性を実験群と対照群にランダムに割り付けた。実験グループは、クランベリー、d-マンノース、抗炎症因子を含むサプリメントを1日2回、膣壁前縫合手術後2週間投与した。対照群は外科的治療のみを受けた。その結果、経口補充療法により、閉経後女性の膣壁前縫合手術後のutiが改善することが示された。milandri r et アル[25]は、尿路感染症に対するd-マンnose、ハイビスカス、およびプランタラムラクトバシラスの治療効果を評価した。尿路動的検査の後、この研究では、尿路感染症の成人女性100人にd-マンニトール、ハイビスカスの花、およびプランタラムラクトバシラスを投与した。14日間の治療後、尿培養中に尿路感染が検出された患者はわずか13%であった。genovese cら[26]は、合併症のない膀胱炎を有する72人の成人女性を3つのグループに分け、3つの植物抽出物と組み合わせたd-マンニトールの併用療法を実施した。12週間後、尿サンプルの微生物学的評価とベースライン測定値との比較で、併用療法群は治療および追跡中の再発膀胱炎の発生率が低かったことが明らかになった。上記の研究は、d-マンノースを他の薬剤と組み合わせることで、他の微生物群集の完全性を維持しながら病原性細菌を排除することで、尿路感染症を効果的に治療できることを示しています。

2.3臨床応用の見通し

マンニトールグリコシドは、抗生物質治療後に観察される細菌種の豊かさの著しい変化とは対照的に、正常な微生物相の完全性を維持しながら標的細菌を特異的に除去することができるため、研究者は「分子メス」と呼んでいる。マンニトールグリコシドは抗生物質ではないので、抗生物質耐性細菌株によって引き起こされるutisの治療に使用することができる。さらに、その作用機能に基づいて、マンニトールグリコシドは同じフィムリアを持つ異なる細菌株によって引き起こされる感染を治療することができる。現在feng feng[27]は、尿路感染症の治療に臨床的に使用する可能性のあるマンニトールグリコシド類似抗生物質を開発している。しかし、マウスとヒトの尿路構造と生活様式には違いがあり、尿道内の病原性細菌の数を減少させることによってutisの発生率を低下させることが可能かどうかについて疑問が生じている。 

3マンノースと肥満の改善

3.1   作用機構

マンノースは、哺乳類のタンパク質のグリコシル化に関与する重要な単糖であるが、実際には非効率な細胞エネルギー源である。sharma vらは、c57bl /6 jマウスを用いた食事誘発性ストレスモデルにおいて、マンノースを高脂肪食に補充すると、体重増加が防止され、肥満と肝脂肪症が減少し、耐久性と最大酸素消費量が増加し、耐糖能が改善されたことを実証した。マンニトールを補充したマウスの糞便エネルギー含有量は高く、宿主のカロリー吸収が低下し、エネルギーを排出する傾向が示された。さらに、マンニトールは腸内微生物叢におけるフィルミクテートに対するバクテリオイドの比率を増加させた。他の研究[29 - 31]でも、肥満マウスやヒトの腸内におけるフィルミクテートに対するバクテリオイドの比率に同様の変化が報告されている。yan s kら[32]は、生後3か月の雄のicrマウスに高脂肪と高果糖の食事を8週間与え、その後、経口マノオリゴ糖(mos)を100,200 mg/(kg・d)の用量で4週間投与した。その結果、mosは肥満マウスの体重増加、インスリン抵抗性、脂肪肝、炎症応答を有意に減少させた。また、mosは脂肪分解を促進し、脂肪組織における脂肪形成を阻害した[33]。さらに、mosはビフィズス菌やラクトバシラス菌の量を増やすことで、腸内微生物叢のバランスを整えることができます[6]。

3.2臨床応用の見通し

マンノースは、体重増加を防ぎ、肥満を改善し、肝性脂肪症を軽減し、持久力と最大酸素消費量を増加させ、グルコース耐性を改善することができ、体重管理と腸の健康改善のための潜在的な栄養補助食品です。腸内微生物叢は、マンニトールが肥満を改善する過程に関与しており、代謝に重要な役割を果たしている。しかし、具体的なメカニズムについては、さらなる研究が待たれている。 

4マンニトールと糖尿病の治療

4.1アプリケーション範囲

1型糖尿病、(T1DM)は慢性organ-specific免疫病が通常複数ミスによる滅亡のすい臓β細胞[34]、絶対不足内因インシュリン分泌させており、糖尿病insulin-dependentに分類される。zhang d fら[35]は、制御性t細胞(treg)の欠損を伴うt1dmのマウスモデルを確立した。飲み水にマンノースを添加すると、マウスの血糖値が正常に維持されることが分かった。研究[36 - 37]によると、マンノースは、腸内微生物叢を調節し、メトホルミンの低血糖効果を高めることによって、2型糖尿病(t2dm)を治療できることが示されています。

4.2   作用機構

zhang d f et al.[35]は、マウスが十分なインスリンを産生せず、ある年齢での高血糖のためにt1dmを発症するtreg欠損t1dmマウスモデル、すなわち思春期発症型糖尿病マウスモデルを確立した。マウスが7.5週齢に達すると、20%の濃度のマルトースを飲料水に添加した。この段階では、マウスの血糖値は正常でした。マルトースを補充しなかった対照群では、マウスの80 ~ 90%が23週までに糖尿病を発症しましたが、実験群では10%未満でした。その結果、マンニトールは実験グループのtreg細胞を活性化し、マウスの膵臓の炎症を抑制したが、膵臓細胞の数は増加した。マンニトールはt細胞をtreg細胞に分化させ、免疫細胞の損傷を軽減させることで、自己免疫疾患の治療に新たなアプローチを提供した。ma shuyue[38]は、非肥満糖尿病(nod)マウスを2つのグループに分けた。対照グループは正常な水を飲み、実験グループはマンニトール溶液を飲んだ。その結果、nodマウスの実験グループは、膵島へのリンパ球浸潤を有意に減少させ、膵臓の炎症を有意に緩和させました。shi xianglingら[39]は、マンニトールがglut4 mrna発現レベルを改善することによって末梢細胞のグルコース取り込みを増加させることを発見した。

肥満および高脂肪食は、t2dmおよび腸内微生物叢のディスバイオシスと有意に関連している。metformin&の多くの制限のため#zheng j lら[40]は、メトホルミンとmosの組み合わせを考案し、実施した。その結果、メトホルミンとmosの組み合わせは、ルーミノコッカスとクロストリジウムの相対的存在量を減少させ、腸内微生物叢の組成と構造を変化させた。mosは腸内微生物叢を調節することでメトホルミンの低血糖効果を高めた。

4.3臨床応用の見通し

現在の研究は、t細胞上のマンノースの制御機構を明らかにし、将来的に高用量マンノースをヒト糖尿病や他の自己免疫疾患の治療に使用するための理論的および動物実験的証拠を提供している。しかし、この研究は現在、動物実験の段階であり、ヒトでの有効性は、さらなる臨床的な検証が必要です。

5展望

マンノースは体内で重要な生理的役割を果たしている。様々な方法でマンノース代謝を調節し、介入することで、腫瘍細胞の増殖を抑制し、癌細胞を増強するなど、対応する疾患に対する治療効果を達成することができます'化学療法への感受性、薬物送達の特異的標的としての役割、大腸菌誘発性尿路感染症の治療、肥満治療、1型糖尿病(t1dm)の免疫調節剤としての役割。さらに、マンニトールはメトホルミンの血糖降下作用を増強するための補助薬として機能し、それによってt2dmをより効果的に治療することができる。しかし、マンニトールに関する現在の研究はまだ実験段階であり、がん治療のための化学療法と組み合わせた場合の最適な投与量が不明であるなど、医学への応用は多くの課題に直面している。尿路感染症の治療におけるマンニトールの副作用は不明である;この治療レジメンの生物学的安全性については、さらなる調査が必要である。今後、マンニトールの作用機序の研究やヒト試験の実施により、様々な疾患の臨床治療において、マンニトールがより積極的な役割を果たすことが期待されます。

参照

[1] THORENS B MUECKLER M。 ブドウ糖 ボッチじゃ で の 21世紀式のか[J]。 は J Physiol Endocrinol 2010年Metab、 ^ a b c d e f g h i 141 - 145。

[2] engering a j, cella m, fluitsma d m,et al.マンノース受容体を介したヒトden- dritic細胞における抗原の取り込みと提示[j]。adv exp med biol,1997,417: 183-187。

[3] koppenol w h, bounds p l, dang c v.otto warburg'現在への貢献 概念 がん 代謝か[J]。 nat rev cancer,2011,11(5): 325-337。

[4] liang j, cao r x, zhang y j,et アルpkm2デリン化- cdc25aによるrylationはwarburg効果を促進し、tumori- genesisを促進する[j]。^『仙台市史』通史編、2016年、7 - 12頁。

【5】刘歌、宋関彬。腫瘍細胞におけるグルコース代謝の調節と腫瘍治療への影響[j]。journal のbiomedical engineering, 2019, 36(4): 691 - 695。

[6] wang hongshan, zhang xiaojuan, li heng, et al。高脂肪食を与えたマウスにおけるマンナンオリゴ糖のプロバイオティクス効果[j]。飲食発酵反応業、44(11):63-68。、2018年

[7] gao p, shen s, li x d, et al。ジヒドロアルテミシニンは、pkm2およびglut1を介した好気解糖系を抑制することにより、白血病細胞k562の増殖を阻害する[j]。麻薬の設計及び開発療法も2020年14 . 2091-2100。

[8]蔡東旭(Qiumin。グルコーストランスポーター1と腫瘍形成[j]。中国原初医薬局,2008,15(3):517 - 518。

[9]ゴンザレス「PSO' prey j, cardacci s, et al。マンノースは腫瘍の増殖を阻害し、化学療法を増強する[j]。2017年(平成29年)3月7日:753 - 753に移転。

[10] song mm, chen zw, li y, et al。マンノースの抗腫瘍効果に関する研究の進展[j]。日刊腫瘍と新陈代谢や栄養、6(3):283-286 2019年。

[11] dalle vedove e、costabile g、merkel o m . man -鼻およびマンノース-6-リン酸受容体を標的とした薬物送達システムおよび を  アプリケーション で がん 療法[J]。 Adv Healthc見てくれ!侵入者7 (14):e1701398、2018年。

[12] wojtkowiak j w, verduzco d, schramm k j,et al。 腫瘍酸性ph miに対する薬剤耐性と細胞適応- croenvironment[j]。2011年MolPharm、8(6):2032-2038。

[13] fischer u, janicke ru, schulze-osthoff k . many cuts toruin: a comprehensive update のcaspase substrate [j]。 cell death different,2003,10(1): 76-100。

[14] fan z x, wang y q, xiang s j,et . dual-self-認識,stimulus-responsive とcarrier-free methotrexate-mannose 高度に相乗的な化学療法効果を有する共役ナノ粒子[j]。^ a b c d e f『仙台市史』第8巻、199 - 199頁。

[15] liu d r, guan q l, gao m t,et al.胃がんのバイオマーカー候補としてのマンノース受容体:パイロット研究[j]。int j biol markers,2017,32(3): e278 -e283。

[16] strass burger d, stergiou n, urschbach m,et al。 Mannose-decorated multicomponent  supramolecular ポリマートリガ 有効 吸収量 に antigen-presenting 細胞か[J]。 2018年ChemBioChem、19日(9):912-916。

[17] movahedi k, schoonooghe s, laoui d,et al. nano—身体ベースのターゲティング れるマクロファージ・コロニー コンニャクマンナン 受容体を 腫瘍関連マクロファージのでvivoイメージング[j]。  ^「がんres,2012,72(16): 4165-4177」。cancer res(2012年). 2012年3月24日閲覧。

[18] dalle vedove e、costabile g、merkel o m . man -鼻およびマンノース-6-リン酸受容体を標的とした薬物送達システムおよび を  アプリケーション で cancer  療法[J]。 Adv Healthc見てくれ!侵入者7 (14):e1701398、2018年。

[19] chen zhewen, shi hanping, miao mingyong, et al。低糖とマンノースによる膵臓腫瘍増殖の相乗的阻害[j]。腫瘍の予防や治療のた2020 47(5):319-323。

[20] li wuchao, zhang ping, wang yuan, et al。肺癌a549細胞の増殖に対するd-マンノース修飾scutellaria baicalensis配糖体陽イオン性リポソームの調製とその阻害作用[j]。バイオ現代が进歩し、2021年まで21(4):625-628絞首刑に処せ。

【21】王皓、李海涛。glut1の低下を介したマンノースによる大腸がんの発生と増殖の抑制[j]。^ a b c d e f g h i『食品と発酵産業』、2020年、46(10):53 - 59。

[22] zhao f, yang h x, bi d z,et al.システマティックレビューおよび 抗生物質耐性パターンとその相関のメタ分析 バイオフィルム 形成 と 病原性大腸菌- uroの病原性因子 孤立 から 尿 尿管 感染か[J]ています  ^ a b c d e f g h i、2019年4月1日、144 - 104頁。

[23]スポルディング c n, kleでr d, ruer s,et al. selective fimh anによる腸管からの泌尿器病原性大腸菌の減少- tagonist[j]. nature,2017,546(7659): 528-532。

[24]大人ルッソE MONTT ゲバラ M, GIANNINI 一、たち al.  クランベリー」「D-mannose と 消炎 エージェント下を防ぐ 尿 尿管 症状 前立腺の手術を受けている女性では[j]climacteric,2020,23(2): 201-205。

[25] milandri r、maltagliati m、bocchialini t、et al. ef - d-マンnose、ハイビスカスsabdariffa、およびラクトバシラス菌の繁殖力 plantarum 療法 in  予防 の 伝染 イベント following urodynamic study[j]. urologia,2019,86(3): 122-125。

[26] genovese c, davinelli s, mangano k,et al。 植物エキス+ d-マンノースの新しい組み合わせの効果 管理 of  無法シンドローム 再発 路感染[J]。^ j . chemother,2018,30(2): 107-114。

【27】峰、鳳だった。upec-fimh尿路感染症に対する抗生物質の研究[d]。蘭州大学、2020年。

[28] sharma v、smolin j、nayak j、et al.マンノースは腸内マイクロバイオームを変化させ、食事誘発性肥満を予防し、宿主の代謝を改善する[j]。 セル 評判は24、2018年 約数の和は3087 -  3098。

[29]趙 L、張 Q MA W N et al. の 組み合わせ of  ケルセチンと レスベラトロール 低減 肥満 in  高脂肪 diet-fed 腸内微生物叢の変調によるラット[j]。2017年食品Funct、 約数の和は4644-4656。

[30] hou y p, he q q, ouyang h m,et al。2017年ResInt出来る、2017年:7585989。

[31] ley r e, turnbaugh p j, klein s,et al。^ a b c d e f g h i(2006年)、472頁。

[32]延 S  K氏 R J、李 L、らです。 Mannan オリゴ糖 腸管マイクロバイオームを再形成し、短鎖脂肪酸を増加させることによって、ウエートディートイン- duced肥満マウスにおける脂質蓄積と食欲を抑制する 酸 生産か[J]。 Mol  Nutr 食品 「Res publica、 2017年(平成29年)3月31日:500021に移転。

[33] wang h s, zhang x j, wang s s,et al. mannan-oligo - saccharideは、高脂肪中の肥満および腸内微生物叢を調節する diet-fedネズミか[J]暴れる。^ a b c d e f g h e f g h 2018,9(7): 3916-3929。   

[34] zhang, m ., han, q ., chen, x ., et al。ヒト化nodマウスにおけるcd4 + tregおよびcd8 + tregの頻度と機能の変化とその意義[j]。journal of immunology, 2018, 34(1): 19 - 26。

[35] zhang d f, chia c, jiao x,et al. d-マンノースは制御性t細胞を誘導する and  を抑える immunopathology [J]。 nat med,2017,23(9): 1036 -1045。

[36] chen w, jin w, hardegen n,et al. tgf-beta誘導による転写因子foxp3の末梢cd4 + cd25 -ナイーブt細胞からcd4 + cd25 +調節性t細胞への変換[j]。j exp med,2003,198(12): 1875-1886。

[37]陳、Haihong。グルカンの抗糖尿病作用とそのメカニズムの検討[d]。^「nanchang university」。nanchang university . 2019年1月20日閲覧。

[38]馬雲、Shuyue。1型糖尿病におけるマンノースによる小胞体ストレスの調節と初期膵炎の緩和[d]。重慶:人民軍医科大学#中国人民解放軍、2019年。

[39] shi xiangling, xia hui, xu dengfeng, et al。コンニャクマンナンの相乗効果で、クコの実多糖类の主成分の、潜在自宅に現場イノシトール三β-TC6の膵島ネズミか[J]です^『人事興信録』第4版、458 - 462頁。

[40] zheng j l, li h, zhang x j,et al. prebiotic mannan-oligosaccharides augment of metformin in correlation と 変調 腸 microbiota [J]。 J agric food chem,2018,66(23): 5821-5831。